New Yorker: американские ученые нашли новый способ зачать ребенка

На следующее утро после визита в Conception я встретилась в отеле Сан-Франциско с Дженнифер Гаррисон (Jennifer Garrison), неврологом и доцентом Центра репродуктивного долголетия и равенства. Эта светловолосая женщина лет 45 является одним из главных критиков распространенных представлений о женском репродуктивном долголетии. Ее часто цитируют в СМИ и приглашают на конференции с лекциями по этой теме. Она была консультантом в изучающих IVG компаниях, но считает его лишь кусочком большой головоломки женского репродуктивного неравенства. “Если подвести итог тому, что мы делаем, старение женской репродуктивной системы нужно синхронизировать со старением остального организма, — сказала она, когда мы проезжали по окутанному туманом мосту Золотые ворота. — Если получится, последствия для общего здоровья, не говоря уже о фертильности, окажутся удивительными и глубокими”. Менопауза не просто сигнализирует о прекращении фертильности, но и негативно сказывается на здоровье костей, сердечно-сосудистой, когнитивной и иммунной функций, а также вызывает увеличение веса, депрессию, бессонницу, низкое либидо и другие проблемы.

Пока мы ехали, Гаррисон посетовала на то, что дождь портит весь вид. Мы ехали в Институт Бака по исследованиям старения, расположенный на вершине холма в природном заповеднике городка Новато в округе Марин, где по близлежащим полям бродят олени и дикие индюки. Центр репродуктивного долголетия и равенства открыли здесь в 2018 году благодаря пожертвованию в размере шести миллионов долларов из фонда юриста, предпринимателя и инвестора Николь Шанахан (Nicole Shanahan), которая тогда была замужем за соучредителем Google Сергеем Брином (они расстались в 2021 году).

Шанахан не было еще и 30, когда ей диагностировали синдром поликистозных яичников, и с Брином они пытались создать эмбрион посредством ЭКО с дальнейшим замораживанием. Ее сочли неподходящим кандидатом и почти убили надежду стать матерью. Когда два года спустя она забеременела естественным путем, то не сочла это счастливой случайностью; наоборот, ее взбесили полученные рекомендации, и она начала задаваться вопросом, почему эта тема так плохо изучена. Шанахан сказала, что рассматривает продление репродуктивного долголетия как “естественное и необходимое развитие движения за права женщин”. В 2020 году она профинансировала дочерний центр в Сингапуре (многие страны и регионы с самыми низкими показателями рождаемости находятся в Азии.)

Бóльшая часть биологии женского репродуктивного старения по-прежнему остается "черным ящиком": по словам Гаррисон, не существует никакого таймера или сигнала, который знаменовал бы начало снижения репродуктивной функции, поэтому менопауза наступает у всех в разном возрасте. Мы имеем лишь слабое представление о том, как старение яичников связано со старением остальных органов, хотя ранняя менопауза коррелирует с сокращением продолжительности жизни женщины. В настоящее время не существует ни одного надежного биомаркера, который подсказывал бы женщине, сколько яйцеклеток у нее осталось.

Исторически сложилось так, что исследования в области женского здоровья получают недостаточно финансирования. Большинство контрацептивов и методов лечения бесплодия разработали еще в прошлом веке, и с 1980-х инноваций было мало. Исследованиям в данной области также препятствовали политические споры, связанные с абортами, контрацепцией, тканями плода и “личностностью” эмбрионов. До 1993 года закон не требовал от женщин участия в финансируемых правительством клинических исследованиях, поэтому многие лекарства и дозировки до сих пор оптимизированы под мужской организм. Исследование 2021 года под названием “Гендерное неравенство в финансировании заболеваний Национальными институтами здравоохранения США” показало, что "почти в трех четвертях случаев, когда заболевание поражает преимущественно представителей одного пола, схема финансирования благоприятствует мужчинам".

Шанахан выступает против поддержки индустрии искусственного оплодотворения и исследований в данной области, считая, что они обходят куда более необходимые исследования для понимания причин бесплодия. Она возглавляет инвестиционную фирму Planeta Ventures и фонд Bia-Echo, которые поддерживают развитие прецизионной медицины, практику введения в рацион дополнительных веществ, а также диагностических инструментов, которые, как она надеется, дадут людям гораздо лучшее представление о том, когда, как долго и почему они могут забеременеть, без отсылок к среднему показателю по населению. “Думаю, нам не хватает довольно крупной категории медицинских услуг, — сказала она. — Многие клиники ЭКО имеют финансовые стимулы предлагать вам замораживание яйцеклеток и гаметогенез "в пробирке", но не другие услуги по лечению бесплодия”.

Гаррисон с этим согласна и даже называет замораживание яйцеклеток “варварством”. Она утверждает, что частная коммерческая индустрия ЭКО маскирует пренебрежение под инновации. “За последние 40 лет на исследования в этой отрасли было вложено огромное количество потребительских долларов и государственных субсидий, и не только в нашей стране, — сказала она. — Если бы хоть крошечная часть этих денег пошла на то, чтобы ответить на некоторые из главных вопросов, нам с вами не о чем было бы сейчас говорить”.

После перерыва, посвященного разглядыванию под микроскопом червей-нематод в лаборатории, мы с Гаррисон изучили график средней мужской — где показатель почти не меняется до конца жизни — и женской фертильности, где в середине четвертого десятка кривая начинает движение вниз. “Ненавижу этот график”, — сказала Гаррисон. Во-первых, объяснила она, он не отражает присущую многим женщинам гораздо более “беспокойную” траекторию с колебаниями фертильности и бесплодия. По ее мнению, женщинам не повредил бы какой-нибудь способ контролировать возрастные интервалы фертильности, но график вместо этого свидетельствует лишь о неумолимости.

Она размышляла над другим подходом. “Что, если не сдвигать возраст менопаузы, но вплоть до ее наступления яйцеклетки будут оставаться здоровыми без этого пятнадцатилетнего периода повышения риска выкидыша, анеуплоидии, врожденных дефектов и бесплодия? Что, если бы мы могли просто это исправить?”

В следующие выходные я вернулась в Институт Бака на конференцию, где для презентации своей работы собрались грантополучатели организации. Согласно им, будущее репродуктивных технологий может охватить целый ряд вмешательств, помимо гаметогенеза invitro: ученый из Мексики выступил с докладом о гиперпродуктивных яичниках муравьиных маток, чья фертильность продолжается до 30 лет; другой рассказал об испытании препарата рапамицин для продления периода фертильности у макак-резусов; третий — о роли кишечной микробиоты в репродуктивном возрасте.

Многовато информации для одного раза. График, показывающий снижение женской фертильности по сравнению с мужской, показали четыре-пять раз, как будто после первого о нем можно забыть. В последние годы несколько моих друзей-мужчин впервые стали отцами в 50+. Их репродуктивная свобода — привилегия и право. Один из них сказал, что обрести близость в жизни ему помог психоанализ. Как здорово, когда у вас есть это время. У меня нет детей, а в этом месяце мне исполняется сорок два. В криогенном хранилище где-то на Манхэттене хранится 11 моих ооцитов — незрелых яйцеклеток. На данный момент это практически все, что наука может предложить "поздним цветам". Шанс успешной беременности, если я когда-нибудь попытаюсь их оплодотворить и имплантировать, составляет 40%.

В тот вечер исследователи собрались к ужину на близлежащей винодельне. Профессор молекулярной биологии из Принстона по имени Колин Мерфи (Coleen T. Murphy) рассказала историю о том, как 20 лет назад она предложила инвестору диагностический анализ крови на фертильность, а он ответил: “Разве нельзя просто взять мазок Папаниколау?” Все рассмеялись. Я спросила присутствующих за столом — а все они были женщинами, — обеспокоены ли они тем, что во всем мире снизилось количество сперматозоидов. Мерфи непонимающе посмотрела на меня и сказала: “Но их все равно очень много”. “И давайте будем честны, они ничего особенно не делают, — вмешалась акушер-гинеколог и ученый-исследователь. — Я называю их ‘почтальонами клеток’”.

Основатели Conceptionпытаются применить инженерный подход к производству яйцеклеток, при котором эксперимент проводится множество раз с небольшими изменениями. Чтобы обеспечивать исследователей всем необходимым, компания разработала методы получения десятков миллионов первичных половых клеток и сотен органелл. Во время моего визита ученые проверяли развитие клеток под микроскопами и разливали жидкости пипетками в расставленные под защитными колпаками чашки Петри, настраивая такие параметры, как питательная среда и сроки. Бьянка Серес рассказала, что они хранят эмбрионы мышей в инкубаторах с определенными клетками, и, если они перестают расти, значит, с окружающей средой что-то не так. Клетки обладают характером — они не любят пластик и холод.

Недавно утром я говорила по видеосвязи с Кацухико Хаяси, одним из японских ученых, который помог доказать, что IVGвозможно у млекопитающих. На вопрос, что он думает о его перспективах в контексте репродукции человека, был следующий ответ: “Думаю, это займет очень много времени. И даже если мы сможем получить человеческие ооциты в клеточной культуре, нужно будет тщательнейшим образом оценивать их качество, потому что даже у мышей большинство яйцеклеток, как бы это сказать, недостаточно мощны, чтобы из них мог развиться плод”.

Другие ученые, в том числе пытающиеся создать человеческие яйцеклетки, скептически относятся к тому, что стартапы наподобие Conception вытеснят традиционные направления научных исследований. “Если конечная цель заключается только в том, чтобы достичь определенного уровня технологий, тогда да, у биотехнологической компании будет преимущество, — сказал мне Амандер Кларк (Amander Clark), профессор молекулярной биологии, цитологии и онтогенетики в Калифорнийском университете Лос-Анджелеса. — Однако без академического конвейера для их укомплектования не будет специализированной и информированной рабочей силы”. Кларк отмечает, что отрасли предстоит долгий путь: люди и мыши очень разные, и ученым еще нужно доказать, что созданные в лаборатории человеческие клетки могут подвергаться мейозу invitro.

Азим Сурани (Azim Surani), биолог-эволюционист из Кембриджа и наставник многих исследователей в этой области, объяснил некоторые опасения: клетки, которые выглядят здоровыми и функциональными, все равно могут иметь неизвестные ошибки в эпигеноме, а длительный период аккультурации в пробирке может привести к неправильным модификациям. Использование клеток кожи и крови в качестве источника ДНК для яйцеклетки также чревато возникновением мутаций, приобретенных этими клетками в течение жизни человека — если IVGстанет реальностью, лучше всего будет начать с клеток, сохраненных при рождении. Среди параметров, которые необходимо будет оценить у потомства в нескольких поколениях, — продолжительность жизни, поведение и восприимчивость к болезням.

“Потребуется много работы, чтобы выяснить, насколько это безопасно, но наверняка мы все равно никогда не узнаем, — считает автор книги “Конец сексу” Генри Грили. — Меня беспокоит то, что отчаявшиеся люди будут предпринимать столь отчаянные меры, что наша система правового регулирования не справится”. Другие ученые полагают, что для репродуктивных целей человека IVG, возможно, представляет собой чересчур поспешный шаг: исследователи пытаются создать процесс вне организма, не до конца понимая, что происходит внутри него. “Посмотрите на это с такой стороны, — написал мне Кларк по электронной почте. — В отсутствие основополагающих научных знаний это равносильно езде без навигатора куда-то, где вы прежде никогда не были”.

Еще одна неизвестная, с которой сталкиваются биотехнологические стартапы вроде Conception— это система правового регулирования. “Идущие в Соединенных Штатах политические дебаты об абортах распространились на все, что связано с эмбрионами”, — сказала мне Альта Чаро (Alta Charo), бывший профессор права и биоэтики в Университете Висконсин-Мэдисон. Федеральный закон ужезапрещает правительству финансировать создание человеческих эмбрионов для научных исследований, то есть финансирование IVG в контексте репродуктивных целей должно полностью поступать из казны конкретных штатов, частного сектора или иностранных организаций. Кроме того, гаметы, полученные in vitro для использования человеком, вероятно, станут классифицироваться Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) как биологический продукт. FDA не может одобрить запрос на клинические испытания, куда входит внесение наследственных генетических модификаций в человеческие эмбрионы, что может применяться в некоторых случаях IVG. Чаро предсказывает, что первые клинические испытания на людях вероятнее всего пройдут в Великобритании, где политический климат вокруг абортов менее поляризован, а исполнительный орган государственной власти в лице Управления по оплодотворению человека и эмбриологии лицензирует и контролирует ЦПСиР и дает рекомендации законодателям.

В 2021 году Международное общество по исследованию стволовых клеток (ISSCR) рекомендовало продлить стандартный 14-дневный срок проведения исследований с использованием эмбрионов in vitro на усмотрение каждой конкретной лаборатории. Но такому шагу будут сопутствовать собственные острые этические вопросы. “Представьте себе мир, в котором можно проводить исследования эмбриона на ранней стадии развития, но при этом люди не могут принимать решения о зародышах в собственных телах”, — сказала мне профессор права в Университете Джорджа Вашингтона Соня Сутер (Sonia Suter), изучающая биоэтику и вопросы репродуктивных технологий. Она также опасается возвращения к идее о необходимости генетической связи членов семьи после многолетних усилий однополых родителей добиться юридического признания их отношения к небиологическим детям. Сутер подозревает, что эта технология усугубит существующее неравенство. Потенциал гаметогенеза in vitro для создания эмбрионов гораздо больше, чем у ЭКО, и это может привести к росту скринингов на желаемые генетические признаки. Маловероятно, что страховка будет это покрывать, и попытки оптимизировать расходы в интересах здоровья и успеха в первую очередь принесут пользу богатым.

“Это те же родители, которые отправляют детей в частные школы и занимаются с ними фортепиано и балетом, — сказала мне Сутер. — Тогда возникает противоположная проблема: на фоне финансовых трудностей некоторые не имеют доступа к контрацепции и прерыванию беременности. Это разделение уже существует. После решения по делу об абортах продвинутые технологии будет лишь ухудшать дело”.

Пути получения прибыли неизвестны. Изобретатели ЭКО никогда не пытались запатентовать технологию, хотя вводимые в процессе гормоны стоимостью тысячи долларов запатентованы фармацевтическими компаниями. Компания Conception подала заявку на патентование некоторых сконструированных ею клеток, но в США действуют законы, запрещающие выдачу патентов на претензии, направленные на или охватывающие понятие "человеческий организм", а также медицинских процедур, таких как операции на сердце и диализ. Мэтт Крисилофф сказал, что, если его компания получит одобрение правительства, их бизнес-модель будет строиться на предоставлении клинических услуг, которые на ранних стадиях могут стоить до 200 тысяч долларов с клиента.

Пирайе Юрттас Бейм (Piraye Yurttas Beim), исполнительный директор биотехнологической компании Celmatix, которая занимается разработкой методов замедления старение яичников, говорит, что ажиотаж вокруг IVG может вести к неверным умозаключениям. “Такое ощущение, что производство яйцеклеток сродни полету на Марс: мол, почему бы и нет? — сказала она. — Но создание яйцеклеток, обладающих репродуктивным потенциалом для разных поколений, в сто раз сложнее полета на Марс”.

Я спросила, каковы, по ее мнению, будут перспективы в отсутствие IVG лет через 20. Она описала мир, в котором оценка состояния яичников и гормонального фона будет начинаться еще в юношеском возрасте. “Это будет стандартной частью акушерского опыта девушек с точки зрения оптимизации их долгосрочного репродуктивного потенциала”, — сказала она. Поколение ее шестилетней дочери, скорее всего, рано заморозит яйцеклетки, заведет детей в возрасте 40-50 лет и доживет до 90. “Ей будет казаться совершенно непонятным и шокирующим, что предыдущие поколения просто-напросто вступали в менопаузу, как будто она была неизбежна”, — заключила она. — Через 20 лет в развитом мире это покажется женщине столь же чуждым, как эпоха до кесарева сечения или контроля над рождаемостью”.

Через несколько недель после того, как я впервые посетила Conception, исследователи, работающие под руководством известного гарвардского генетика Джорджа Черча (George Church), объявили о новых достижениях в создании органеллы человеческих яичников. Исследование этой технологии получило финансирование от нью-йоркского стартапа Gameto, который затем лицензировал ее для использования. Я поинтересовалась у одного из работавших над проектом исследователя, аспиранта по имени Меррик Пирсон Смела (Merrick Pierson Smela), считает ли он возможным выращивание ооцитов из стволовых клеток. “Определенно, — без колебаний ответил он, добавив, что первым, кто это сделает, вряд ли удастся обеспечить себе монополию. — Настоящих человеческих младенцев вы увидите лет через 10-20 после первого подтверждения концепции”, — подсчитал он. Conception не публиковала статей, из-за чего трудно понять, чем гарвардская органелла отличается от ее собственной, но главное различие между их подходами в том, что Conception пытается использовать их для выращивания ооцитов из стволовых клеток, а применяющая технологию Гарварда Gameto создает так называемую “сигнальную среду” (потенциально более достижимую) для имитации яичников, где взятым из организма незрелым яйцеклеткам будут даваться сигналы для созревания.

В конце марта я снова отправилась в Conception за новостями. За несколько недель до этого сотрудники переехали в новый офис, расположенный на территории отремонтированного склада. Серес провела меня по новехонькой лаборатории, заполненной боксами биобезопасности, инкубаторами и микроскопами, и предназначавшейся исключительно для производства миллионов первичных зародышевых клеток. Мы остановились перед анализатором клеток — глянцевой черной коробкой, формой и размером напоминающей хлебопечку. Она стоила около 90 тысяч долларов. Также ученые Conception поделились радостной новостью: они довели яйцеклетки до стадии первичного фолликула. “Насколько нам известно, никому не удавалось сделать это с зародышевыми клетками, полученными in vitro”, — сказал Уртадо Гонсалес. — Для нас это была одна из самых больших проблем, и ее удалось решить”.

Я спросила, планируют ли они поделиться процессом с остальным научным сообществом. Крисилофф сказал, что в данный момент компания как раз занята поиском способа сделать это без риска интеллектуальной собственности. “Для нас чрезвычайно важно, чтобы все были уверены в законности наших действий”.

Уртадо Гонсалес предположил, что они могут рассказать только о фолликуле. “Его строение превосходно, просто потрясающе”, — сказал он, добавив, что сейчас компания занимается молекулярным анализом клеток с оглядкой на ожидания.

В тот вечер сотрудники устроили вечеринку, чтобы отпраздновать переезд в новое помещение. В игровой зоне несколько детей по очереди спускались с пластиковой горки и рисовали на белой доске. Позже вечером принесли караоке-автомат, а на одну из стен с помощью проектора вывели изображения ярко окрашенных благодаря иммунофлюоресценции клеток, которые растут в процессе зачатия. Они либо ознаменуют новую эру человеческой репродукции, либо останутся просто чем-то, что стоило попробовать.

“Очень важно показать возможность такого нового, скажем так, альтернативного типа размножения в будущем, — сказал мне Кацухико Хаяси, когда мы разговаривали по видеосвязи. — Но, конечно, сперва такую технологию должно оценить общество”.