Вот почему некоторые люди быстрее набирают вес, а худеют медленнее. Теперь ученые в этом уверены

За последние четыре десятилетия случаи ожирения отмечаются гораздо чаще, что стало огромной проблемой. Полигенное и моногенное ожирение часто считают отдельными заболеваниями, однако исследования по обнаружению генов для обеих форм показывают, что они имеют общую генетическую и биологическую основу. Мы знаем это благодаря общегеномным ассоциативным исследованиям (GWAS), которые с увеличением размера выборки и развитием технологии секвенирования являются основными движущими силами ряда новых открытий. Как наши знания о генах, ответственных за ожирение, помогают в его лечении? Проверяем!

Ожирение приводит к преждевременной смертности и представляет серьезную угрозу для здоровья населения. Именно ожирение обвиняют в развитии диабета второго типа, сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии и некоторых видов рака. Кроме того, оно способствует дегенеративному заболеванию суставов, нагруженных избыточной массой тела. Пандемия показала, что люди с ожирением подвергаются более высокому риску тяжелой формы коронавирусной инфекции. Если нынешние тенденции сохранятся, к 2025 году ожирение может стать проблемой для четверти человечества.

Существует сильный генетический фактор, лежащий в основе межиндивидуальной изменчивости массы тела. Доказано, что фактор наследственности в случае ожирения составляет от 40% до 70%. После прочтения этой статьи важно помнить, что ожирение является результатом совокупности экологических и биологических факторов. Таким образом, генетическая предрасположенность к нему не освобождает от заботы по поводу веса, то есть физической активности и оптимальной диеты. В этом тексте вы узнаете, как генетический подход используется в контроле веса.

Классически ожирение рассматривалось в двух категориях:

1. Так называемое моногенное ожирение, которое наследуется по менделевскому образцу. Болезнь редкая, с ранним началом, тяжелая. Включает небольшие или большие хромосомные делеции или отдельные дефекты генов;

2. Полигенное ожирение (также известное как общее ожирение), которое является результатом сотен полиморфизмов, каждый из которых оказывает небольшой эффект. Полигенное ожирение подвержено паттерну наследственности, который похож на другие сложные характеристики и заболевания.

Хотя часто считается, что это две разные формы, доказано, что центральная нервная система и нейронные пути, которые контролируют потребление пищи, являются основными факторами, влияющими на массу тела как при моногенном, так и при полигенном ожирении. Кроме того, на экспрессию мутаций, вызывающих моногенное ожирение, может, по крайней мере частично, влиять полигенная восприимчивость человека к ожирению.

Знание генотипа пациента помогает точнее определить тип ожирения, что, в свою очередь, позволяет назначить индивидуальную стратегию лечения или профилактики. Кроме того, знание генетической восприимчивости человека к ожирению в раннем возрасте может помочь точнее предсказать, кто наиболее подвержен риску увеличения веса в будущем.

Когда заболевание вызвано одной мутацией и воздействие окружающей среды ограничено, как в случае с некоторыми формами экстремального и раннего ожирения, генетический тест может помочь в диагностике. Хотя в настоящее время не существует стандартного генетического тестирования ожирения, некоторые клиники, исследовательские центры и фармацевтические компании выделяют гены, чтобы идентифицировать мутацию, которая может быть причиной избыточного веса пациента. Такой генетический диагноз может уменьшить чувство вины у пациента и облегчить социальную дискриминацию. Важно отметить, что генетический диагноз может помочь предсказать заболевание, а в некоторых случаях определяет лечение. На сегодняшний день существует два способа лечения ожирения, которые адаптированы к генотипу пациента.

Прототипом генотипического лечения ожирения является введение рекомбинантного человеческого лептина пациентам с дефицитом лептина из-за мутации в гене LEP. Хотя врожденный дефицит лептина встречается крайне редко (на сегодняшний день зарегистрировано всего несколько десятков случаев), заместительная терапия лептином оказалась чрезвычайно полезной для этих пациентов за счет значительного снижения потребления пищи, массы тела и нормализации эндокринной функции.

Вторым методом лечения ожирения на основе генотипа является сетмеланотид, селективный агонист MC4R (ген для рецептора меланокортина, отвечающий за регуляцию аппетита и массы тела), который недавно был одобрен для лечения редких моногенных состояний ожирения.

Ежедневная подкожная инъекция сетмеланотида приводит к значительной потере веса и уменьшению чувства голода. После года лечения сетмеланотидом в исследованиях фазы III пациенты с дефицитом гормона POMC потеряли в среднем более 25% массы тела. Потеря веса у пациентов с дефицитом рецептора лептина LEPR была менее выраженной — в среднем более 12% от первоначального веса.

Эти два вида терапии на основе генотипа показывают, как понимание основных биологических механизмов может направлять разработку лекарств, которые восстанавливают поврежденные пути, по крайней мере, при моногенных формах ожирения, вызванных дефицитом одного белка. Тем не менее, все еще существуют серьезные препятствия для перехода от традиционной медицины к точной медицине при моногенном ожирении. Это потребует внедрения систематического анализа WES (англ. Whole Exome Sequencing — проверка кодирующей последовательности всех генов и сравнение ее с эталонной последовательностью) для людей, подозреваемых в наличии вредных мутаций, и, в конечном итоге, стандартизированного постнатального скрининга. В настоящее время мы явно далеки от такого сценария.