Агрессивные формы рака могут развиваться настолько яростно и неудержимо, что возникает впечатление, будто это не злокачественные изменения тканей, а скорее нападение инвазивных паразитов, которые стремятся сначала сожрать своего хозяина, а потом освободиться от него. Если изложенная недавно в журнале «Байолоджи Дайрект» экстравагантная теория соответствует действительности, нечто подобное в редких случаях действительно происходит. Те виды рака, которые учатся переходить от одного носителя к другому, могут постепенно эволюционировать, создавая собственные многоклеточные виды. Сейчас ученые исследуют весьма необычную группу морских миксоспоровых паразитов миксоспоридий (Myxosporea), пытаясь понять, могут ли они стать первым известным примером.
Даже среди микроскопических паразитов миксоспоридии являются настоящей загадкой. Впервые их обнаружили почти двести лет назад, и с тех пор в этом классе выявлено более двух тысяч видов. Из-за сложного жизненного цикла миксоспоридий изучать их особенно трудно. Только в 1980-х годах ученые поняли, что и в рыбе, и в червях живут одни и те же виды этих паразитов, а не разные. И если большинство паразитов довольствуется тем, что удобно устраиваются в тканях хозяина, то миксоспоридии зачастую селятся внутри хозяйских клеток.
До недавнего времени миксоспоридии относили к группе протистов из домена эукариотов, которые не являются ни растениями, ни животными, ни грибами. Но в 1995 году Марк Сиддал (Mark Siddall), в то время работавший в Институте морских наук в Виргинии, вместе с коллегами сделал заявление о том, что миксоспоридии являются необычными членами группы стрекающих, или книдарий, в которую входят медузы и кораллы. Проведенные с тех пор генетические исследования подтвердили их утверждения.
Однако положение миксоспоридий в древе жизни никак не объясняет появление у них таких странных черт. Миксоспоридии обладают самыми маленькими геномами среди известных животных. Так, у генома вида Kudoa iwatai всего 22,5 мегабаз, что намного меньше, чем в геноме любого другого стрекающего. В геноме родственного внутриклеточного паразита полиподия мегабаз в 20 раз больше.
Более того, геномы миксоспоридий не только катастрофически малы. В них нет определенных генов, которые считаются жизненно важными для многоклеточных. Непонятно, как и почему сложное многоклеточное создание избавилось от этих вроде бы необходимых генов, а также от больших кусков своей ДНК.
Но у старшего научного сотрудника Российской академии наук Александра Панчина и его коллег есть пусть несколько неоднозначная, но весьма интригующая гипотеза, объясняющая эту особенность. В начале этого года Панчин предположил, что миксоспоридии первоначально ответвились от своих родственников книдарий не как самостоятельный вид животных, а как опухоль.
«Скандалы» эволюции
Панчин знает, что идея о животных, произошедших от раковой опухоли, кажется неправдоподобной. Поэтому в своей работе он вместе с соавторами называет их Scandals (сокращение от «speciated by cancer development animals» — биологические виды, возникшие от развития рака).
Вначале эти «скандалы» были просто мысленным экспериментом. Панчин писал о трансмиссивных формах рака, и слышал, как его коллеги удивлялись генам сложных тканей, которые появлялись у некоторых необычных, но простых паразитов. Дальнейшие разговоры на эту тему породили «фантастическую», как говорит Панчин, идею о том, что такие простые паразиты могут иметь раковое происхождение. «Поэтому мы собрали все данные и выдвинули эту гипотезу», — сказал он.
Согласно трехступенчатому сценарию Панчина, «скандал», возникает как раковое заболевание. Но не какое угодно раковое заболевание. Это должен быть заразный рак, который не умирает вместе с хозяином. Этот рак переходит на другие виды, а потом самостоятельно эволюционирует до уровня многоклеточности. Такие ступени могут показаться непреодолимыми препятствиями, однако есть основания считать, что каждая такая ступень имела место.
Первая ступень, возникновение заразного рака, наиболее проста и понятна, так как мы знаем, что такое случается, хотя и редко. Лицевая опухоль тасманийского дьявола стала хорошо известной формой трансмиссивного рака. Тасманийский дьявол передает ее своими укусами. Трансмиссивная венерическая опухоль собак встречается чаще, но она менее известна. Это венерическое заболевание передается половым путем. Согласно данным исследований, проведенных недавно Элизабет Мерчисон (Elizabeth Murchison) и ее коллегами из Кембриджского университета, это заболевание как заразный рак существует и эволюционирует уже 8 500 лет. (В своем вышедшем в 2014 году докладе Мерчисон с коллегами пишет, что трансмиссивная венерическая опухоль собак может являться «самой старой и широко распространенной формой рака в мире природы».)
Трансмиссивный рак встречается не только у млекопитающих; его также находят у моллюсков. Есть основания полагать, что заразная опухоль может появляться и у стрекающих. У книдарий явно нет иммунитета от рака. Если миксоспоридии относятся к биологическому виду, возникшему от развития рака, то скорее всего, они появились как опухоль других стрекающих паразитов, например, как их родственники полиподии.
Распространение рака на другие виды может показаться маловероятным. «Однако неслыханным это явление назвать нельзя», — говорит доцент Университета Аризоны Афина Актипис (Athena Aktipis), специализирующаяся на эволюции рака. Актипис указывает на некоторые случаи, скажем, когда человек с ВИЧ заразился раковыми клетками плоского паразитического червя. Такой рак неоднократно обнаруживали у людей с нарушенной иммунной системой, и известные случаи, скорее всего, составляют лишь малую долю находок источников странного роста. Если такого рода перескакивание с вида на вид происходит прямо у нас на глазах, то «наверное, нам надо рассмотреть возможность того, что раковая опухоль или нечто подобное в соответствующих условиях может стать паразитом на другом виде», сказала Актипис.
«Я думаю, наша область слишком опасливо и осторожно говорит о том, как раковая опухоль становится самостоятельным видом или самостоятельным организмом», — отметила ученая. По ее мнению, исследователи видят слишком много примеров заразных опухолей типа лицевой опухоли тасманийского дьявола или трансмиссивной венерической опухоли собак. «Это паразит. Это паразитирующий организм», — заявляет Актипис.
Пожалуй, самая маловероятная ступень в гипотезе о «скандалах» та, на которой злокачественный паразит эволюционирует из одноклеточного в многоклеточное состояние в несколько этапов и на нескольких конкретных хозяевах. Миксоспоридии — это простые животные, но они по-настоящему многоклеточные. Поэтому, если они возникли из заразной опухоли, то эта опухоль должна была породить вполне определенные типы клеток.
Считается, что многоклеточность появлялась как минимум 25 раз у домена эукариотов, в который входят сложные одноклеточные организмы, а также растения, животные и грибы. Правда, у животных она возникала лишь в самой основе клеточной линии. Некоторые многоклеточные ветви эукариотов возвращались к одноклеточности, но среди животных такого не было (если вы, подобно некоторым ученым, не считаете раковую опухоль некоей разновидностью такого возвращения). Пока не обнаружено клеточных путей, на которых многоклеточность появлялась, пропадала, а потом снова появлялась в соответствии с гипотезой о «скандалах». «Мы понимаем, что это очень маловероятный сценарий», — сказал Панчин.
Но это не значит, что такого не могло быть. «Я думаю, вполне возможно, что кластеры трансмиссивных раковых клеток могли эволюционировать, обретая нечто похожее на жизненный цикл, — заявила Актипис. — Нет ничего особенного в эволюционном процессе, показывающем, что жизненный цикл возможен лишь тогда, когда ты являешься ветвью эволюционного древа, которая не происходит от другого организма (или его части).
Следуя фактам
В надежде отыскать более существенные доказательства теории «скандалов» Панчин с коллегами сравнил геномы разнообразных простых видов (в основном паразитов) с геномами пяти миксоспоридий, трех одноклеточных организмов и 29 животных. Они искали намеки на канцерогенное прошлое, проверяя отсутствие генов, которые часто исчезают, когда клетка становится злокачественной. Сюда входят гены, участвующие в апоптозе, как называют запрограммированную гибель клеток. Этот процесс позволяет очищать организм от аномальных и патологических клеток. Можно предположить, что организм, развившийся из трансмиссивной опухоли, не должен иметь таких генов.
Ученые ожидали, что самыми вероятными кандидатами на принадлежность к «скандалам» станут другие паразиты, однако только миксоспоридии утратили подавляющие опухоль ключевые гены. Поэтому они стали копать глубже и обнаружили следующее. Миксоспоридии потеряли так много участвующих в апоптозе генов, что они вообще не могут убивать клетки. Такой недостаток обратил на себя внимание. «Даже если посмотреть на простейших паразитов, относящихся к животным, мы не увидим такого дефицита генов, относящихся к раку», — сказал Панчин.
Актипис считает, что Панчин с коллегами представил весьма любопытные причины, по которым «мы должны как минимум задуматься над тем, что некоторые существующие сегодня паразитирующие организмы могли возникнуть из трансмиссивной раковой опухоли». Но дело не закрыто, добавляет она. «Это сообщение — лишь начало работы, и оно ни в коей мере не является решающим доказательством».
Паразитолог и специалист по миксоспоровым Джулиана Налдони (Juliana Naldoni), работающая в Федеральном университете Сан-Паулу, вообще не уверена в том, что миксоспоридии относятся к биологическим видам, возникшим от рака. «На самом деле, они намного сложнее, чем считалось вначале, и они выработали чрезвычайно многосложные (и специфические) механизмы взаимодействия со своими хозяевами», — сказала она. У некоторых видов тоже имеются сложные черты. Например, это клетки, организованные в структуры, напоминающие двигательные мышцы. Налдони полагает, что такая сложность не могла сформироваться на базе раковой опухоли.
Специалист по биоинформатике и докторант Эдриан Баес-Ортега (Adrian Baez-Ortega), работающий в Кембридже в Группе трансмиссивного рака под руководством Мерчисон, согласен с Налдони. «Эта работа наталкивает на размышления, хотя и не кажется очень убедительной», — написал он в редакцию журнала. Например, его не очень-то впечатляет утрата генов, отвечающих за апоптоз. «В контексте столь драматического ослабления генома утверждение о том, что дефицит связанных с апоптозом генов указывает на раковое происхождение, кажется тенденциозно подобранным», — объясняет Баес-Ортега свою позицию.
Но в основном он сомневается в том, что заразный рак может существовать достаточно долго, чтобы возникла многоклеточность. У раковых клеток невероятно неустойчивые геномы. Это позволяет им быстро мутировать и обходить оборону своих хозяев, однако Баес-Ортега отмечает, что в масштабах эволюции это очень пагубная стратегия. «Со временем значительная часть генома раковой опухоли становится нефункциональной или аномальной, и это препятствует не просто выживанию, но и выработке сложных черт, таких как многоклеточность». По его мнению, «даже если бы заразный рак смог выживать и существовать миллионы лет, он, скорее всего, оставался бы на уровне одноклеточных паразитов».
При этом Баес-Ортега считает, что гипотеза о «скандалах» заслуживает дальнейшего изучения. «Для эволюции нет почти ничего невозможного», — говорит он. Баес-Ортега хотел бы, чтобы исследователи не фокусировали свое внимание на конкретных недостающих генах, а изучали кандидатов на разнообразные геномные изменения, которые происходят в раковых опухолях, начиная с точечных мутаций и кончая масштабными перестройками хромосом. «Если раковая опухоль превратится в долгоживущий вид, все эти модификации будут сохранены в ее геноме», — отмечает он.
Даже Панчин с коллегами не делает однозначную ставку на свою гипотезу о том, что миксоспоридии это «скандалы». «Я думаю, было бы справедливо сказать, что это может не соответствовать действительности», — замечает он. Просто проведя свою работу, они не могут исключать такую возможность. «Мы пытались опровергнуть ее, пользуясь теми средствами, которыми располагаем», — говорит Панчин.
Он добавляет: «Мы попытаемся опровергнуть эту гипотезу, изучив геном малакоспоридии» Малакоспоридии — это паразиты из типа стрекающих и ближайшие известные родственники миксоспоридий, но они намного сложнее, а это говорит о том, что они не ракового происхождения. Если окажется, что и у них тоже отсутствуют гены, участвующие в апоптозе, это станет свидетельством того, что миксоспоридии не имеют канцерогенного прошлого.
Даже если в конечном итоге полученные данные покажут, что миксоспоридии не являются результатом эволюции рака, «скандалы», по мнению Панчина, все равно могут существовать, ожидая того момента, когда их откроют. «Мы надеемся, что какие-нибудь зоологи, изучающие некий особенный тип животных, когда-нибудь скажут: «Видимо, эти парни ошибались насчет миксоспоридий, но вот это животное, оно определенно произошло от рака».