Когда пандемия дошла до Лондона, Саймон Эшворт (Simon Ashworth) полагал, что знает, чего ждать дальше. Специалист по интенсивной терапии, Эшворт работает консультантом в больнице Святой Марии в Паддингтоне уже почти 20 лет. Он следил за сообщениями из Китая и Италии и готовился лечить тяжелое течение Covid-19, когда развивается смертельное осложнение: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). При этом легкие воспаляются настолько, что жизненно важные медленно лишаются кислорода. Треть случаев ОРДС заканчивается смертельным исходом.
Эшворт привык лечить таких пациентов у себя в отделении интенсивной терапии. Как он объясняет, микроскопические воздушные мешочки в легких наполняются «сыром» — белыми кровяными клетками, слизью и отмершими тканями — и становятся жесткими и волокнистыми. Пациент словно «тонет» и задыхается. Чтобы поддерживать дыхание, в дыхательные пути вставляется трубка, через которую в легкие механически нагнетается воздух. Но вентиляция легких у пациентов с ОРДС — дело рискованное. Если давление будет слишком слабое, легкие не раздуются; если слишком сильное — они могут повредиться еще сильнее.
Именно к этому готовился Эшворт, интубировав своих первых пациентов с Covid-19. К его удивлению, картина их легких мало напоминала типичный случай ОРДС. Оказалось, что они легко растягиваются. Их можно надувать без высокого давления, необходимого при ОРДС. «Бывает, что легкие не расправляются», — говорит он. «Этим заканчивается большинство тяжелых случаев, когда пациентам становится все хуже и хуже: легкие уплотняются, повреждаются и воспаляются. Но здесь все было не так».
Еще более странно, что типичный пациент с ОРДС без сознания или задыхается, а больные Covid-19 в палате у Эшворта ведут себя почти нормально. Врачи со всего мира сообщают, что пациенты поступают в больницу с нормальным дыханием и в полном сознании, несмотря на катастрофически низкий уровень кислорода в эритроцитах — это явление называется «тихая гипоксия».
Covid-19 поставил врачей в тупик. Пациенты страдают от целого множества осложнений. Одни мочатся кровью, жалуются на изжогу и теряют обоняние и вкус. У 56-летнего мужчины в Пекинской больнице развилось воспаление мозга — начался тик и неукротимая икота. У 71-летней женщины, вернувшейся в США из Египта, появились боли в спине, рвота и кровавая диарея. Только на четвертый день пребывания в больнице она начала кашлять, и только впоследствии было установлено, что у нее Covid-19. Один нейрохирург из нью-йоркской клиники «Маунт Синай» (Mount Sinai, «гора Синай») лечил пятерых пациентов с внезапными инсультами. Все были моложе 50 лет, и у всех были либо легкие симптомы Covid-19, либо вообще никаких симптомов.
Эшворт видел тела в гематомах и пациентов с сердечными приступами, инсультами и почечной недостаточностью. «Я думаю, что в научном и политическом дискурсе не отражено, как мало мы знаем об этой болезни», — сетует Эшворт. «Все говорили: „Ну, это просто ОРДС и к тому же эта штука заразная". Если бы не заболели четыре миллиона человек, это было бы очень интересно. По-своему это очень увлекательно. Это удивительная болезнь. Она открывает простор для исследований, которые сменят наше отношение к таким вещам как грипп. Она вытворяет такое, о чем мы никогда раньше вовсе не задумывались».
Для врачей, которые лечат самых тяжелых пациентов, Covid-19 — загадка. Мало того что вирус повреждает легкие самым неожиданным образом, так еще он затрагивает сердце, кишечник, кровеносные сосуды, почки и мозг. «Мы вернулись к вирусу как к отправной точке и признаем, что он запускает целый ряд различных процессов», — говорит Эшворт. Архетипом такого сложного заболевания он называет ВИЧ. «Вот Covid-19 недалеко от него ушел».
Когда вспышка только началась, Али Резаи Хаддад (Ali Rezaei Haddad) отработал в отделении интенсивной нейрохирургической терапии в больнице Святого Георгия в лондонском Тутинге восемь месяцев. Как и многие другие молодые врачи, он согласился остаться, и за один день его отделение интенсивной терапии опустело в ожидании наплыва пациентов с Covid-19. Хотя всего больница Святого Георгия может принять до 500 пациентов, из-за карантина всегда оставались свободные койки. Сейчас Хаддад лечит пациентов с Covid-19 уже больше месяца. Он обнаружил, что легкие — не единственный пораженный орган. «По крайней мере, в острой фазе организм реагирует не так, как при других патологиях легких», — говорит он.
Почти сразу же его команда столкнулась с почечной недостаточностью. Согласно предварительному исследованию из Уханя, это осложнение проявляется у 20% пациентов. Более чем у половины пациентов, госпитализированных с Covid-19, в моче наблюдается кровь либо белок — это указывает на повреждение почек. Люди с острой почечной травмой умирают от Covid-19 впятеро чаще, чем здоровые. И хотя интубация пациента чревата повреждением почек сама по себе, действие Covid-19 этим, судя по всему, не ограничивается.
«Есть версия, что вирус поражает почки напрямую, но прямых доказательств у нас нет», — говорит Хаддад. Как бы то ни было, его команде пришлось что-то решать на ходу. Первые несколько дней они «сушили» пациентов. Грубо говоря, это когда пациент мочится больше, чем пьет жидкости. Обезвоженные легкие обычно легче вентилировать, поэтому пациентам дают диуретики. Но при слабых почках этот метод опасен, и команда Хаддада от него отказалась.
Почечная дисфункция повлекла за собой дальнейшие открытия. Хаддаду пришлось подключить пациентов к диализным аппаратам — врач вводит иголку в вену, и аппарат выполняет работу почек по очистке крови. Но машины забивались одна за другой — при фильтрации почек из-за малейшего сгустка фильтр приходится менять. При этом у пациентов наблюдался аномально высокий уровень D-димера — этот фрагмент белка остается в крови после растворения сгустка. Тут команда Хаддада насторожилась. Они обследовали пациентов и обнаружили еще один симптом — легкие и вены с примесью тромбов. Сейчас он уже считается типичным.
Эта картина повторилась по всему миру. Посыпались сообщения о пурпурной сыпи, опухших ногах и забитых катетерах. Исследования в Нидерландах и Франции позволяют предположить, что сгустки появляются у 20-30% пациентов с тяжелой формой Covid-19. Врачи в Гамбурге вскрыли 12 пациентов с Covid-19 и обнаружили проблемы со свертываемостью крови — в том числе сгустки в легких и ногах. Во всех 12 случаях причина смерти была обнаружена в легких или сердце.
Один из методов лечения — напичкать пациента антикоагулянтами, препаратами, разжижающими кровь. «Моя карьера без году неделя, но ничего подобного я не видел. Да и вряд ли многие видели», — говорит Хаддад. Согласно обзору данных 2 700 пациентов из журнала Американского колледжа кардиологов, этот метод может помочь самым тяжело больным.
Однако многие пациенты все же не поправляются. Команда из Института неврологии Университета Калифорнии говорит, что Covid-19 может образовывать сгустки в мозгу, что приводит к инсульту. При сгустках в легких от аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ) меньше прока: из-за ослабленного притока крови в легкие кислород из вентилятора не достигает кровотока.
Столкнувшись с этими удивительными симптомами, врачи начали искать необычные формы лечения. Пациентов с Covid-19 укладывают на живот — это называется пронация и облегчает застойные явления в груди. Это непросто выполнить даже технически: чаще всего пациент без сознания и подключен к реанимационному аппарату — поэтому переворачивают его целой командой. «Что интересно насчет Covid-19, так это насколько этот метод облегчает состояние пациентов — никогда такого не видел», — говорит Эшворт. «Но изменения в организме происходят разительные».
Повреждение одной области тела приводит к повреждению другой. Помимо побочного урона сердцу — ему приходится сокращаться с саморазрушающей силой, чтобы качать кровь — исследования говорят о сгустках в коронарной артерии. В журнале Американской медицинской ассоциации по кардиологии повреждения сердца были зафиксировано почти у 20% госпитализированных пациентов. Другое исследование в Ухане показало, что у 44% пациентов, поступивших в ОИТ, наблюдалось нерегулярное сердцебиение.
Возможно, именно в этом причина, почему люди с сердечными заболеваниями чаще умирают от Covid-19. Было установлено, что у умерших от Covid-19 в марте в Англии и Уэльсе чаще всего наблюдались сердечные заболевания. «Пока что многое неясно», — говорит профессор инфекционных заболеваний из Имперского колледжа Лондона Грэм Кук (Graham Cooke). «Мы видим, что среди пациентов с ишемической болезнью сердца смертность от Covid-19 выше — возможно, отчасти из-за небольших сгустков в коронарных артериях, они и вызывают смерть».
Проведя обширный анализ своих пациентов, Кук удивился, что хронические заболевания легких обнаружились у очень немногих — вопреки первоначальным предупреждениям, что у астматиков риск тяжелой формы Covid-19 выше. Аналогичное исследование в штате Нью-Йорка обнаружило астму лишь в 5% смертельных исходов от Covid-19. Может быть, эта группа самоизолировалась усерднее других. «А может, потому что у них нет основной проблемы с артериями», — рассуждает Кук.
Covid-19 разрушает органы пациентов, но иногда еще бóльший ущерб наносит их собственный организм. Так называемый «цитокиновый шторм» — это чрезмерная реакция иммунной системы. Свое название она получила по белку, который организм выделяет для координации иммунного ответа на инфекцию. Следы цитокинов в крови можно измерить постфактум. Когда патоген вроде Covid-19 попадает в организм, цитокины привлекают иммунные клетки к месту инфекции, чтобы уничтожить злоумышленника. Этот ответ очень важен — он вызывает воспаление, с помощью которого организм излечивается.
Однако в некоторых случаях этот ответ выходит из-под контроля: цитокины скапливаются в одном месте, и возникает избыток иммунных клеток. Тело уничтожается вместе с вирусом. Пациентам становится лучше, объясняет Хаддад, но затем кровяное давление падает, и они умирают. В основном это молодые люди — как правило мужчины, причем среди них диспропорционально много темнокожих, азиатов и этнических меньшинств. «Умирают уже 35-летние и 40-летние — к такому мы не привыкли», — говорит он. «Рядом с кучей средств индивидуальной защиты, у нас заготовлена пачка свидетельств о смерти». Разрушенные органы и сгустки теоретически можно объяснить иммунным ответом.
Теоретически эта реакция может объяснить множественные повреждения органов. Но это еще не все, говорит Эшворт. «Подозреваю, что одной цитокиновой бурей дело не ограничивается», — говорит он. «Уверен, что у некоторых была легочная тромбоэмболия или бактериальная инфекция — подозреваю, несколько вещей могут происходить одновременно. Опять же, терпеть не могу повторяться, но пока мы в этом толком пока не разобрались».
Еще одна причина столь широкого урона от Covid-19 — сам вирус, который вызывает заболевание, Sars-CoV-2. Мы знаем, что он проникает в клетки человека, связывается с определенным рецептором, Ace-2 — который регулирует кровяное давление — и начинает размножаться. Эти рецепторы распространены в верхних дыхательных путях, куда вирус попадает первым, но обнаруживаются и в легких, сердце, почках и кишечнике. Вирус может мигрировать от первоначального места привязки в рецепторы этих органов — исследование в журнале «Ланцет» (The Lancet) выявило признаки поражения в эндотелиальных клетках, которыми выстланы кровеносные сосуды и у которых тоже имеются рецепторы Ace-2. Этот процесс может объяснить избыточное свертывание крови и почему пациенты с гипертонией и диабетом в группе риска.
Различия между рецепторами могут объяснить и разброс реакций организма на Covid-19. «Экспрессия Ace-2 в разных тканях переменчива и индивидуальна», — говорит Уилсон. «Еще она зависит от конкретного состояния того или иного органа».
Рецепторы Ace-2 могут помочь вирусу достичь мозга. Следы вируса Sars-Cov-2 были обнаружены даже в спинномозговой жидкости. В исследовании 214 пациентов с коронавирусом неврологические симптомы наблюдались у 36,4% пациентов — и еще чаще у тяжелых больных. Некоторые из более причудливых симптомов Covid-19 — инсульты, судороги, потеря вкуса и запаха, прерывистое дыхание или сердечная аритмия и синдром Гийена-Барре, когда иммунная система организма атакует нервную систему — объясняются тем, что вирус поражает мозг. В обзорной статье китайского Университета Цзилинь исследователи предположили, что когда Sars-CoV-2 поражает нервные клетки, особенно нейроны продолговатого мозга — луковицу головного мозга, отдел, контролирующий сердце и легкие — может развиться «острая дыхательная недостаточность». Некоторые из пациентов Хаддада не могли дышать самостоятельно, даже отойдя от необходимого для интубации успокоительного. Хаддад убежден, что вирус — как это раньше было с тяжёлым острым респираторным синдромом (ТОРС) — проникает в рецепторы Ace-2 мозга, разрушая его дыхательные центры.
Кук на этот счет осторожнее. «Я не располагаю достаточным количеством данных, чтобы это утверждать», — говорит он. «Есть мнение — я думаю, что это маловероятно — но все же есть предположения, что вирус заражает отдел мозга, который следит за количеством кислорода, он выходит из строя и перестает реагировать. Но я бы не стал придавать ему большого значения».
Тела погибших от Covid-19 могут дать жизненно важные подсказки, почему вирус настолько свиреп. Майкл Осборн (Michael Osborne) во время пандемии проводил вскрытия. Когда причина смерти известна, вскрытия обычно не проводятся, но Осборн и его команда из Имперского колледжа Лондона пытаются смоделировать летальный исход от Covid-19, чтобы найти своевременное и оптимальное лечение. «Важно выполнить определенное количество согласованных вскрытий, чтобы забрать ткани и отправить на подробное исследование», — говорит он. Открытий предстоит еще немало. Он исследует дыхательный сенсор ствола головного мозга, чтобы выяснить, почему пациенты задыхаются, и так называемую «активацию комплемента» в иммунной системе — защитный механизм, который контролирует свертывание.
Хотя он и признает, что с клинической точки зрения Covid-19 ведет себя странно, он считает, что нанеся ущерб, болезнь протекает как большинство тяжелых респираторных инфекций. В легких происходят сильные изменения. Это неудивительно, объясняет он, потому что у организма ограниченное число реакций на смерть. «Нет такого, чтобы мы заглядывали в легкие и видели изменения, которые никогда раньше не встречали и не описывали», — говорит он. «Наоборот, мы видим тот же набор патологий, что и при множестве других заболеваний».
Осборн считает, что комплексное воздействие Covid-19 в меньшей степени связано с самим вирусом и в большей с нашей генетикой.
«Допустим, на рак толстой кишки вы бы отреагировали по-другому, не так, как я, потому что наши организмы отличаются», — говорит он. Гигант потребительской генетики 23andMe планирует расширить начатое в прошлом месяце исследование больничных данных, чтобы выявить генетические различия и разобраться во путанице симптомов. Пока что же разброс симптомов Covid-19 неясен, говорит Осборн. «Возможно, дело в идиосинкразиях пациентов, наследственности, других сопутствующих заболеваниях и степени их тяжести и так далее», — рассуждает он.
По мнению Осборна Covid-19 принципиально отличался от других респираторных инфекций одним — своей серьезностью. При менее тяжелой инфекции — например, обычной пневмонии — легкое бывает пятнистым: на рентгеновских снимках у пациентов видно затемнение по типу матового стекла, белые пятна там, где должно быть черное. Это «сыр» вместо воздуха. Однако Covid-19 вовсе разрушает легкие, превращая их в нечто, по консистенции больше напоминающее печень.
Это лишний раз подчеркивает горькую правду: лекарства от Covid-19 у нас по-прежнему нет. Врачи могут поддерживать отказавшие органы с помощью аппаратов ИВЛ и диализа, но против самого вируса они бессильны. «У нас ситуация, когда вирус может вытворять что угодно, пока иммунная система не решит, как с ним бороться», — говорит Эшворт. И отчасти это происходит за счет уничтожения клеток, зараженных Covid-19 — а ведь они тоже часть организма.
Надежды на лечение Covid-19 делятся на два лагеря — противовирусные и противовоспалительные. Последние подавляют воспалительную реакцию организма, первые же занимаются непосредственно вирусом. Среди противовирусных препаратов ведущим вариантом считается ремдесивир, разработка фармацевтического гиганта «Гилеад» (Gilead). Пока что испытания Национального института аллергии и инфекционных заболеваний и китайские исследования оба дали неоднозначные результаты. «Это неудивительно, потому что к моменту, когда болезнь принимает тяжелый оборот, вирус уже не главная причина», — объясняет Кук. «К этому моменту вирусная нагрузка, вероятно, уже снизилась, а главным фактором болезни стала гиперплазия. Поэтому закономерно, что противовирусный препарат не работает, когда человек попал в реанимацию». Если бы можно было доставить препарат раньше, еще можно было бы надеяться на положительный ответ, но ремдесивир нужно вводить непосредственно в вену, а это затрудняет его раннюю доставку.
Другая группа препаратов направлена против воспаления — они останавливают гипервоспалительное состояние и смягчают повреждение. Согласно недавнему исследованию в британском медицинском журнале «Ланцет», противовоспалительные препараты могут помочь подавить ответ организма. Пожалуй, самый известный из них — тоцилизумаб, говорит Кук. Обычно его применяют для лечения ревматоидного артрита. В прошлом месяце прошли испытания, в которых участвовали почти все подразделения Британской национальной системы здравоохранения. Эти препараты могут предотвратить развитие цитокинового шторма. Всякий рабочий препарат снизит число тяжелых пациентов в критическом состоянии. «Вдруг мы сможем лечить людей этими препаратами где-то на седьмой день болезни, пока их состояние не ухудшилось настолько, что уже требуется интенсивная терапия», — говорит Кук.