Разработчики третьей вакцины против коронавируса объявили о положительных результатах клинических испытаний в понедельник, положив начало очередной волне интересных новостей. Эта вакцина, разработанная в результате партнерства между исследовательским институтом Оксфордского университета, его дочерней компанией Vaccitech и фармацевтической компанией AstraZeneca, может храниться при температуре выше нуля, а ее производство в целом проще и дешевле, чем производство высокоэффективных вакцин от компаний BioNTech-Pfizer и Moderna. Согласно первой статье на эту тему, опубликованной в New York Times, «в борьбе с пандемией, унесшей жизни более 1,3 миллиона человек, весь мир будет полагаться на этот препарат в существенной мере».
Звучит замечательно, не правда ли? Журнал Science сообщает о том, что в пресс-релизе компании AstraZeneca, опубликованном в понедельник, говорится о наличии «убедительных доказательств того, что [вакцина] работает». Однако похоже, что убедить в этом всех разработчикам все же не удалось. Более того, на фоне этой новости цена акций AstraZeneca упала, а аналитики крупного инвестиционного банка пришли к выводу, что «этот продукт никогда не будет лицензирован в США». Один из авторов издания STAT News Энтони Фаучи призвал не спешить с выводами, так как данных пока недостаточно. У скептиков есть веские причины для беспокойства: «Многообещающие» результаты, о которых мир узнал на этой неделе, не дотягивают до уровня ноябрьских публикаций, и научность выводов, сделанных на их основе, вызывает серьезные сомнения.
Для начала пресс-релиз, вышедший в понедельник, ни словом не упоминает о результатах единого крупномасштабного клинического исследования третьей фазы, в отличие от предшествующих ему статей о вакцинах от компаний BNT-Pfizer и Moderna. Ученые из Оксфорда и AstraZeneca получили данные в результате двух отдельных исследований, одно из которых началось в мае в Великобритании, а другое — в конце июня в Бразилии. Эти исследования существенно отличаются друг от друга. Во-первых, в них не использовались стандартизированные схемы дозирования вакцины. Во-вторых, добровольцам, не получавшим экспериментальную вакцину против ковида, не делалось «контрольных» инъекций того же объема. Тот факт, что данные двух исследований, возможно, пришлось смешать для получения существенного результата — это первый повод для беспокойства.
Стоит принять во внимание, что ведущие производители вакцин, в том числе AstraZeneca, обязались еще в сентябре со всей научной строгостью и достоверностью направлять свою продукцию на регистрацию или согласование экстренного использования только «после того, как препарат докажет свою безопасность и эффективность в рамках третьей Фазы клинических испытаний, предназначенных и проводимых для обеспечения соответствия требованиям экспертных регулирующих органов, таких как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA)». Обратите внимание на формулировку: эти компании не давали оснований предполагать, что эффективность препаратов будет доказана с помощью многочисленных, различных клинических исследований, результаты которых были объединены для сбора достаточного количества данных. Они заявили, что будет проводиться третья Фаза испытаний, то есть масштабный этап исследований. Тем не менее, AstraZeneca уже подала заявку на регистрацию на основании этих данных в Канаде и планирует поступить аналогичным образом в Великобритании, Европе и Бразилии. В компании также заявили, что на основании этих же данных будет подана заявка на одобрение использования препарата в экстренных ситуациях в США.
Руководство FDA по вакцинам против сovid-19 предусматривает регистрацию препаратов для использования в экстренных ситуациях по результатам промежуточного анализа, но в том же документе говорится, что подобное решение должно опираться на минимальную эффективность вакцины «для контролируемого исследования эффективности с проверкой результата в группе плацебо». И опять же, речь идет об испытании. Именно так поступили BNT-Pfizer и Moderna. Обе компании заблаговременно выпустили утвержденные FDA сценарии исследований, так называемые протоколы, в которых описывались подробности расчетов и статистические правила, применяемые компаниями для определения времени проведения промежуточного анализа и степени достоверности получаемых результатов. Когда в результате переговоров между BNT-Pfizer и FDA план был изменен, компания объяснила причины и издала обновленный протокол. Вот что значит научная строгость, и она имеет огромное значение. Если производитель вакцины устанавливает правила игры до получения первых результатов, появляется возможность проверить результаты его работы и быть уверенным в достоверности конечных сведений. Мы может убедиться в том, что не были отобраны только наиболее подходящие данные.
Но ситуация с совместным проектом Оксфордского университета и AstraZeneca совсем иная. По всей видимости, ни одно из двух исследований, результаты которых были объединены, само по себе не могло дать четкий ответ на вопрос об эффективности вакцины. Что еще хуже, Оксфордский университет и AstraZeneca представили данные только по отдельным подгруппам испытуемых в рамках каждого исследования. (Для наглядности — в двух выбранных подгруппах, вероятно, не учитывается половина участников исследования в Бразилии). Между тем, согласно одному из их ключевых аргументов, использование половины дозы при первом вакцинировании и стандартной дозы при втором приводит к лучшему результату. Но ни одно из проведенных исследований не предполагало проверку данной гипотезы. Более того, вариант использования половины дозы с последующей полной дозой изначально был ошибочным, что выяснилось после того, как у некоторых участников исследования наблюдался привычный высокий уровень нежелательной побочной реакции.
Остались без объяснения и другие вопросы, связанные с дозировкой, даже несмотря на то, что это центральная тема пресс-релиза. В подобных исследованиях применяются различные схемы — исследование в Великобритании включало в себя более двадцати направлений, что означает, что добровольцы были распределены на множество групп в соответствии с возрастом, дозировкой вакцины и сроками. Доза измеряется в количестве содержащихся в ней измененных вирусных частиц, и по решению производителей вакцины стандартная доза должна содержать в себе 5×1010 вирусных частиц. Но согласно общедоступной информации об исследованиях, в частности, в отношении множества групп испытуемых в Великобритании, а также всех вакцинированных в рамках бразильского исследования, стандартная доза может содержать в себе от 3,5 до 6,5×1010 вирусных частиц. Нижняя граница значений не сильно отличается от половины дозы.
Как вышло, что Оксфордский университет и AstraZeneca представили слепленный результат нескольких анализов вместо данных по одному крупномасштабному исследованию? Ведь их вакцина перешла на третью Фазу испытаний прежде, чем ее достигли BNT-Pfizer и Moderna. Но вспышка коронавируса в Великобритании, где начались испытания, постепенно начала ослабевать. Это означало, что результаты были бы получены очень нескоро.
Спустя месяц третья фаза испытаний вакцины началась и в Бразилии. В ней участвовали работники здравоохранения, для которых риск заразиться сovid-19 был значительно выше, чем для участников испытаний в Великобритании. Но были и другие существенные различия между двумя испытаниями. Например, в Великобритании добровольцы, на которых не испытывалась экспериментальная вакцина, прививались менингококковой вакциной, а в Бразилии участники группы плацебо прививались раствором хлорида натрия.
Тем временем BNT-Pfizer и Moderna приступили к третьей фазе испытания своих вакцин против коронавируса в один и тот же день в июле: оба производителя на тот момент планировали участие 30 000 добровольцев, и их сценарии испытаний были согласованы FDA. Впоследствии Оксфордский университет и AstraZeneca заявили, что они также проведут исследование с участием 30 000 добровольцев в США.
Но они быстро отстали от других производителей. Испытания в США были согласованы со стороны FDA, но набор добровольцев не начинался до конца августа. И уже через неделю испытания были приостановлены, так как FDA приступило к расследованию серьезного побочного эффекта, который наблюдался в ходе испытаний в Великобритании. Причины заболевания добровольца не были до конца очевидны, но FDA не позволяло Оксфордскому университету и AstraZeneca возобновить испытания в США вплоть до 23 октября. К тому времени широкой публике был представлен протокол испытаний, согласно которому планировалось вакцинирование двух стандартных доз с месячным интервалом, и на каждого привитого раствором хлорида натрия приходилось бы двое привитых экспериментальной вакциной.
Что же мы имеем на конец ноября? BNT-Pfizer и Moderna продемонстрировали мастер-класс того, как проводить масштабные испытания вакцины в условиях пандемии, в то время как Оксфордский университет и AstraZeneca на данный момент располагают лишь результатами ряда меньших по масштабу исследований.
Но тревожные сигналы на этом не заканчиваются. На прошлой неделе Оксфордский университет и AstraZeneca опубликовали некоторые результаты, полученные на раннем этапе испытаний в Великобритании. Документ содержал в себе протокол испытаний в качестве приложения. На страницах данного документа обнаружилось сенсационное заявление, которое, очевидно, не попало в поле зрения репортеров и экспертов — в разделе с пометкой «Промежуточный и начальный анализ первичных результатов» исследователи излагают план объединения и анализа данных четырех клинических испытаний (только половина из которых относится к третьей Фазе), проведенных различными методами на трех разных континентах. По их словам, план заключался в том, чтобы извлечь результаты только по тем участникам четырех испытаний, которые были привиты «двумя стандартными дозами вакцины», а затем объединить их в так называемый мета-анализ.
В приложении не указано, когда это стало частью плана. Мы даже не знаем, следовала ли ему команда Оксфордского университета и AstraZeneca. Фактически, на сегодняшний день невозможно узнать, сколько анализов провели эти исследователи и на основании каких данных. И вспышки этого тревожного сигнала мерцают особенно ярко. (Опять же стоит сравнить данную работу с испытаниями BNT-Pfizer и Moderna, которые заблаговременно обстоятельно описали ход анализа). Единственное, что нам доподлинно известно — что в понедельник Оксфордский университет и AstraZeneca представили результаты другого промежуточного анализа, который включал в себя данные только по участникам двух испытаний в Великобритании и Бразилии. Как мы заметили ранее, анализ не был ограничен добровольцами, привитыми двумя стандартными дозами вакцины.
Существуют проблемы и другого рода. В пресс-релизе Оксфордский университет и AstraZeneca заявили, что две схемы лечения из всех применявшихся «продемонстрировали эффективность». По всей видимости, другие были менее успешные, но авторы не приводят подробные сведения. Что касается двух схем лечения, данные по которым были опубликованы, то одна из них (ошибочная половина дозы и следующая через месяц за ней полная доза) показала эффективность 90%, в то время как вторая (две стандартные дозы как минимум с месячным интервалом) — лишь 62%. Вы увидите сообщения о том, что эффективность вакцины составила в среднем 70%, но эти сведения невозможно подтвердить, так как мы имеем данные только по этим двум схемам лечения, но не по всем участникам испытаний. Кроме того, не объясняется и то, как исследователи пришли к этим цифрам. Насколько нам известно, данный анализ может частично опираться на данные всего лишь нескольких пациентов. Это означает, что результаты могут быть простым совпадением или испытывать влияние других факторов. Например, с тех пор выяснилось, что среди участников испытаний, привитых изначально половиной дозы, по которым вакцина продемонстрировала эффективность 90%, не было людей старше 55 лет. Однако подобное не наблюдалось в группе со стандартными дозировками, где эффективность вакцины оценивалась на уровне 62%. Подобные демографические отличия могут быть более значимыми, чем изменения объема первой дозы.
И на этом проблемы не заканчиваются. Похоже, что в испытаниях Оксфордского университета и AstraZeneca участвовало относительно небольшое число добровольцев старше 55 лет, хотя данная возрастная группа наиболее подвержена риску заражения сovid-19 (люди старше 55 лет изначально вообще не могли участвовать в испытаниях вакцины в Бразилии). Сравним с исследованиями BNT-Pfizer, где 41% участников были люди старше 55 лет. Более того, вакцина Оксфордского университета и AstraZeneca, по всей видимости, довольно часто имеет негативные побочные эффекты.
Теперь очередь за регулирующими органами в области медицинской продукции по всему миру. Им предстоит принять решение относительно вакцины, которая некогда была в авангарде, но по которой до сих пор отсутствуют надежные данные, полученные в результате одной масштабной третьей фазы испытаний. Если будет проигнорировано подобное отклонение от стандартной процедуры, то еще более усилятся распространенные опасения, что установленные правила можно обойти. А утрата доверия окажет влияние не только на эту вакцину.