20 августа 2020 года 44-летний ранее здоровый мужчина неожиданно начал обильно потеть на борту самолета, совершавшего внутренний рейс в России, примерно через 10 минут после вылета. У него наступило помутнение сознания, возникла рвота. Он упал и потерял сознание. После срочной посадки самолета мужчину отвезли в токсикологическое отделение местной больницы российского города Омска. Произошло это примерно спустя два часа после появления первых симптомов.
Согласно выписному эпикризу, пациент поступил в коматозном состоянии с обильным слюноотделением и повышенным потоотделением. Ему был поставлен диагноз респираторная недостаточность, миоклоническое состояние, нарушение углеводного обмена веществ, нарушение электролитного баланса и метаболическая энцефалопатия. Лечебные процедуры включали интубацию, механическую вентиляцию, а также неуказанные препараты для контроля над симптомами и нейрозащиты. 22 августа 2020 года пациента по просьбе членов его семьи перевезли немецким самолетом санитарной авиации в Берлин в университетский госпиталь «Шарите».
Впоследствии у него диагностировали тяжелое отравление ингибитором холинэстеразы. Спустя две недели правительство Германии объявило, что назначенная Организацией по запрещению химического оружия (ОЗХО) лаборатория немецких вооруженных сил в образцах крови, взятых у пациента сразу после поступление в «Шарите», обнаружила фосфорорганическое отравляющее вещество из группы «Новичок». Этот вывод впоследствии был подтвержден ОЗХО.
Ниже мы излагаем клинические подробности этого дела.
Клиническое течение болезни
Примерно через 31 час после появления симптомов врач из экипажа самолета немецкой санитарной авиации получил временный доступ к пациенту и зафиксировал у него брадикардию (44 удара в минуту), гипотермию (34,4 градуса Цельсия), расширение зрачков, не реагирующих на свет, прерывистые судорожные подергивания мышц под воздействием седативного средства пропофол, единственного очевидного препарата, введенного в то время. Уровень насыщения периферической крови кислородом составлял 100%, когда пациент находился на искусственной вентиляции легких с регулируемым давлением с низким положительным давлением в конце выдоха и относительной концентрацией кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) 30%. Спустя 16 часов, когда пациент был передан экипажу самолета немецкой санитарной авиации для перевозки в Берлин, его состояние немного улучшилось (сузились зрачки, сердцебиение увеличилось до 59 ударов в минуту). В то время ему снова был назначен только пропофол.
Во время последующей перевозки воздушным транспортом в изоляционной системе EpiShuttle (компания EpiGuard, Осло, Норвегия) пациент получал пропофол, фентанил и кристаллоиды. Ему продолжали вентилировать легкие 30% FiO2. По прибытии в реанимационное отделение «Шарите» спустя примерно 55 часов после появления симптомов пациент был в глубокой коме с небольшой брадикардией (51 удар в минуту, впоследствии пульс упал до 33 ударов в минуту), с повышенным слюноотделением, гипотермией (33,5 градуса Цельсия), повышенным потоотделением и суженными зрачками, не реагировавшими на свет, ослабленными рефлексами в стволе головного мозга, гиперактивными рефлексами растяжения мышц и пирамидными знаками. Лабораторные анализы показали существенное снижение уровня бутирилхолинэстеразы (ее также называют псевдохолинэстераза) в плазме крови, повышенный уровень амилазы, липазы, высокочувствительного тропонина Т и натрия в плазме крови. На основании клинических наблюдений и лабораторных анализов пациенту был поставлен диагноз тяжелое отравление ингибитором холинэстеразы, и было начато лечение атропином и обидоксимом (разовая доза 250 мг, впоследствии 750 мг в день). Холинергические симптомы вернулись в норму в течение одного часа после начала этой антидотовой терапии. Анальгоседация суфентанилом и пропофолом была дополнена мидазоламом в целях нейрозащиты.
Токсикологический анализ и лекарственный скрининг образцов крови и мочи, взятых при поступлении в отделение реанимации «Шарите», показали наличие нескольких препаратов, включая атропин, что мы объясняем лечением пациента в реанимации в Омске перед отправкой в Германию. Анализ на холинэстеразу, проведенный в специализированной лаборатории, показал полное ингибирование ацетилхолинэстеразы в красных кровяных тельцах, тем самым подтвердив применение ингибитора холинэстеразы и отсутствие доказательств реактивации обидоксимом или свободным несвязанным ингибитором холинэстеразы в плазме крови. Соответственно, от обидоксима через день отказались. Атропин применяли еще 10 дней, вводя его капельно для подавления холинэргических симптомов. На пятый день у пациента появилась температура, которую 9 дней сбивали охлаждающими компрессами, а затем жаропонижающими средствами, такими как петидин, метамизол и парацетамол. Периодические миоклонические мышечные сокращения, преимущественно мышц грудной клетки и брюшных мыщц, сохранялись в течение 15 дней, слабо реагируя на атропин и увеличение дозы седативных препаратов.
Результаты компьютерной томографии и МРТ-исследования черепа, анализы спинномозговой жидкости, соматосенсорного вызванного потенциала краткой латентности и концентрации нейронспецифической энолазы в плазме крови на четвертый день были в пределах нормы, а электроэнцефалограмма была в соответствии с седативным эффектом. Электрофизиологические исследования показали специфическое нарушение нейромышечной передачи, что типично для холинэстеразного ингибирования. После разового сверхмаксимального электрического стимулирования повторяющаяся ответная реакция не отмечена. Многократное нервное стимулирование показало рефлекторную реакцию повышения-понижения на частотах 10 Гц и более. Наиболее отчетливо это прослеживалось на более высоких частотах стимулирования, что характерно для блокады нервно-мышечной передачи импульсов, вызванной деполяризацией.
Стимуляционная электромиография отдельных мышечных волокон показала продолжительные изменения по времени между потенциалами действия одной и той же двигательной единицы, которые называются дрожанием. Эти показатели существенно улучшились в следующие семь дней.
Во время пребывания в отделении интенсивной терапии «Шарите» у пациента временно появились признаки системного воспаления и увеличения количества ферментов печени. Активность бутирилхолинэстеразы в плазме крови начала расти на четвертый день, однако на шестой день стабилизировалась на уровне ниже нормы, что заставило нас назначить пациенту шесть кубиков свежезамороженной плазмы. Это переливание привело к заметному увеличению активности без последующего спада. Тем самым было исключено применение бутирилхолинэстеразы в составе несвязанного подавляющего ОВ нервно-паралитического действия в крови, что соответствует данным лабораторного анализа. На десятый день спонтанный рост активности бутирилхолинэстеразы в плазме крови возобновился, и показатели пришли в норму на двадцатый день. Для сравнения: активность ацетилхолинэстеразы в красных кровяных тельцах восстанавливалась медленнее и восстановилась лишь частично на двадцать первый день. Уровень гемоглобина у пациента упал с 12,2 г/дЛ до 7,5 г/дЛ, и восстановился после внутривенного вливания железа и перорального назначения фолиевой добавки.
В мазках с кожи, взятых у пациента после поступления в реанимационное отделение «Шарите», мы отметили колонизацию пятью разными мультирезистентными бактериями: золотистый стафилококк, комплекс акинетобактерий бауманна, синегнойная палочка, Эштерихия Коли и клебсиелла пневмонии. Последующие мазки, взятые ректально, и образцы мочи показали наличие двух разных вариантов клебсиеллы пневмонии. Исходя из этого, мы с большой неохотой назначили антибиотики. Инфекцию мочевыводящих путей клебсиеллой пневмонии мы лечили ко-тримоксазолом, а возможное заражение кровотока эпидермальным стафилококком — ванкомицином, назначенным на четыре дня. Компьютерная томография при поступлении и рентген грудной клетки на третий, пятый, девятый, десятый и тринадцатый день не выявили явных признаков легочного инфильтрата. Из-за гнойной бронхоальвеолярной жидкости вкупе с увеличением концентрации C-реактивного белка пациент девять дней получал ингаляцию с колистином, который впоследствии был уменьшен до профилактической дозы.
Во время пребывания пациента в реанимационном отделении «Шарите» серьезного нарушения газообмена не было. FiO2 обычно был ниже 40%, за исключением девятого дня, когда этот показатель временно повысился до 50%. На тринадцатый день мы сделали чрезкожную продольную трахеостомию в ожидании осложнений в связи с отвыканием. На двенадцатый день пациент начал спонтанно совершать дыхательные движения, и на двадцать четвертый день его отключили от механической вентиляции легких. Постепенно он оправился от расстройства сознания, и на двадцать шестой день его перевели в обычную палату. На тридцать третий день его выписали после проведения неврологических тестов, которые показали усиленный физиологический тремор и гиперактивные глубокие сухожильные рефлексы. Но у него не было ни пирамидных знаков, ни полиневропатии. Нейрофизиологическое тестирование проводилось на русском языке, который для пациента является родным. Оно показало незначительные затруднения с обработкой информации и замедление речи, которые прошли только через три недели. При заключительном осмотре на пятьдесят пятый день мы пришли к заключению, что пациент почти полностью восстановился в неврологическом, нейрофизиологическом и нейропсихологическом плане при отсутствии признаков полиневропатии.
Комментарии
«Новичком» называют группу отравляющих веществ нервно-паралитического действия, созданную в бывшем Советском Союзе в 1980-х годах. В Британии в последнее время было пять случаев отравления «Новичком», один с летальным исходом. Но до настоящего времени никто не публиковал клинические подробности.
Распознавание конкретного фосфорорганического соединения — это сложный и длительный процесс. На самом деле, установить присутствие отравляющего вещества «Новичок» и продуктов его биотрансформации в данном случае удалось только спустя несколько дней после того, как был поставлен диагноз отравление ингибитором холинэстеразы. Это не повлияло на решения о лечении пациента.
Фосфорорганические нервно-паралитические вещества имеют такой же механизм действия, как и фосфорорганические пестициды (например, ингибирование ацетилхолинэстеразы), и клинические решения основаны главным образом на опыте лечения при отравлении такими фосфорорганическими пестицидами, что до сих пор создает большие проблемы для здравоохранения в Юго-Восточной Азии, где от этого умирает свыше 100 000 человек ежегодно. Клинический диагноз фосфорорганическое отравление должен быть однозначным. Симптомы нашего пациента, вызванные сверхраздражением мускариновых и никотиновых рецепторов, соответствовали тому, что написано в научной литературе: сужение зрачков, коньюнктивальная инъекция, повышенное слюноотделение, повышенное потоотделение, брадикардия, повышенный уровень амилазы и липазы в плазме крови, что объясняется раздражением поджелудочной и слюнной железы, гиперактивный миотатический рефлекс, пирамидные знаки и продолжительная мышечная гиперактивность. Более того, мы наблюдали типичные патологические изменения в ходе электрофизиологических исследований и электромиографических исследований отдельных мышечных волокон. После нормализации нервно-мышечной передачи пациент на двенадцатый день начал спонтанно дышать.
Тесты на активность бутирилхолинэстеразы, которые используются в основном при анализе функции печени, широко применяются в клинической практике, и обычно являются единственным лабораторным параметром, позволяющим подтвердить клинический диагноз отравление фосфорорганическим соединением. Состояние холинэстеразы дает дополнительную важную информацию для назначения лечения. Это прежде всего присутствие несвязанного ингибитора ацетилхолинэстеразы в плазме крови пациента и возможность реактивировать ацетилхолинэстеразу определенным антидотом оксимом. Отсутствие ингибиторной активности в плазме крови нашего пациента вкупе с невозможностью реактивировать ацетилхолинэстеразу в красных кровяных тельцах заставили отказаться от обидоксима. В соответствии с выводами экспериментальных и клинических исследований достаточная мышечная функция, обеспечившая спонтанное дыхание на двадцать первый день, была связана с 30-процентной активностью ацетилхолинэстеразы в красных кровяных тельцах.
Ранее приводились описания фосфорорганических отравлений с менее ясной патофизиологией. Среди них устойчивое нарушение терморегуляции с первоначальной гипотермией, за которой следует повышение температуры. Гипотермия на раннем этапе может быть отчасти вызвана повышенным потоотделением, а побочное действие атропина, инфекционных осложнений и неизвестных факторов вызывает последующий жар. Мы также зафиксировали кратковременное повышение тропонина вкупе с нарушением реполяризации миокарда на электрокардиограмме в присутствии нормальной эхокардиографии, что указывает на кардиотоксичность отравляющих веществ нервно-паралитического действия. Ранее также сообщалось о признаках поражения печени с увеличением аминотрансферазы и гамма-глютамилтрансферазы. Отчасти это связано с обидоксимом, который наш пациент получал менее суток. Необъяснимым явлением в данном случае стала выраженная временная гипоальбуминемия, которую нельзя объяснить почечной недостаточностью или нарушением функции печени.
Исход для нашего пациента оказался очень благоприятным. Предположительно, решающее значение имели интубация и механическая вентиляция легких в течение первых 2-3 часов после появления симптомов и отсутствие предшествующей тяжелой гипоксии. Время начала и продолжительность атропиновой терапии в первые два дня остаются невыясненными.
К счастью, несмотря на высокий риск аспирации в начале бессознательного состояния и на присутствие нескольких мультирезистентных бактерий, у пациента не развилась тяжелая инфекция. Вероятно, хорошее состояние его здоровья до отравления способствовало выздоровлению.