С появления covid-19 минуло уже больше года, но загадки сохраняются: почему одни люди болеют намного тяжелее других? Почему повреждение легких порой усугубляется даже после того, как организм вроде бы избавился от вируса SARS-CoV-2? И что стоит за распространенным полиорганным заболеванием, которое развивается у пациентов с длительной формой covid в течение нескольких месяцев? Все больше исследований показывают, что по крайней мере некоторые из этих вопросов можно объяснить тем, что иммунная система по ошибке атакует собственный организм — это называется аутоиммунитет.
«В этой области все стремительно меняется, но все доказательства сходятся», — говорит иммунолог Аарон Ринг (Aaron Ring) из Йельской школы медицины в Нью-Хейвене, штат Коннектикут.
В начале пандемии исследователи предположили, что у некоторых людей вырабатывается сверхактивный иммунный ответ на инфекцию covid. Цитокины, сигнальные белки иммунной системы, могут достигать опасного уровня, — это приводит к «цитокиновой буре» и чревато повреждением собственных клеток организма. Впоследствии клинические испытания показали, что своевременный ввод лекарств, ослабляющих иммунную активность, снижает смертность среди тяжелобольных.
При этом ученые, изучающие covid, все чаще подчеркивают роль антител-«оборотней», которые атакуют либо элементы иммунной системы организма, либо определенные белки в разных органах, включая сердце. В отличие от цитокиновых бурь, которые чаще вызывают кратковременные системные сбои, считается, что аутоантитела ведут к точечному, но долгосрочному повреждению, говорит иммунолог Акико Ивасаки (Akiko Iwasaki), коллега Ринга по Йельскому университету.
Аутоантитела вырабатываются даже у здоровых людей, но обычно в малых количествах, и их молекулы обычно не вызывают ни повреждений, ни атак на иммунную систему.
Тем не менее, у исследователей есть доказательства, что зловредные аутоантитела играют свою роль во ряде инфекционных заболеваний.
Есть несколько теорий, как аутоиммунитет возникает в результате covid и других инфекций. Некоторые люди попросту могут быть изначально предрасположены к выработке аутоантител, которые затем грозят нанести ущерб при заражении. Кроме того, выработку аутоантител может вызвать сама инфекция. Если исследователи установят эту связь, они придумают не только как лечить последствия covid, но и другие вирусные заболевания.
Обнаружение аутоантител
В конце сентября группа под руководством Жана-Лорана Казановы (Jean-Laurent Casanova) из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке сообщила, что более 10% из 987 человек с тяжелой формой covid-19 имели антитела, которые атаковали и блокировали действие молекул интерферона 1 типа, — обычно они помогают укрепить иммунный ответ на чужеродные патогены. Исследователей поразила эта пропорция, потому что репертуар антител обычно сильно разнится, и ни у кого из контрольной группы исследования этих антител не было. Однако исследователи встречали эти антитела у людей и до заражения covid-19, поэтому Казанова считает, что некоторые люди могут быть генетически предрасположены к их выработке. Аутоантитела чаще встречались у мужчин, чем у женщин — и это возможный ответ, почему covid сильнее поражает мужчин.
Первые доказательства, что аутоантитела к интерферону могут повышать риск инфекционных заболеваний, появились в 1984 году, и с тех пор данные исправно копятся, говорит Казанова. Теперь эту взаимосвязь акцентировал covid. «Сегодня люди поняли проблему, — говорит он, — они осознали, что то, чем моя лаборатория занимается уже четверть века, на самом деле имеет огромное значение».
Связь с аутоантителами, обнаруженную Казановой, поддержали другие исследовательские группы. Ивасаки, Ринг и другие обследовали 194 пациентов и медицинских работников с covid различной степени тяжести на наличие широкого спектра аутоантител. Их исследование, опубликованное в декабре и еще не прошедшее экспертную оценку, выявило, что аутоантитела к иммунной системе у инфицированных встречаются чаще, чем у неинфицированных. Они обнаружили аутоантитела, которые атакуют В-клетки, а также те, что атакуют интерферон.
Но при этом исследование показало, что SARS-CoV-2 может вызывать выработку аутоантител, которые атакуют собственные ткани организма. У некоторых инфицированных обнаружились аутоантитела к белкам в кровеносных сосудах, сердце и головном мозгу. Это особенно заинтересовало ученых, ведь многие из симптомов пандемии как раз связаны с этими органами. Существовали ли эти антитела заранее или же их выработку спровоцировало заражение covid-19, пока неясно. Ивасаки говорит, что они надеются изучить другие случаи, чтобы установить, существует ли причинная связь. Для этого потребуется собрать больше анализов крови до заражения.
Еще исследователи обнаружили аутоантитела к молекулам, которые называются фосфолипидами, рассказывает иммунолог из Свободного университета в Брюсселе и бывший директор Европейской инициативы инновационных лекарств Мишель Гольдман (Michel Goldman). Крупнейшее подобное исследование, опубликованное в ноябре, показало, что эти антитела имелись у 52% из 172 человек, госпитализированных с covid-19. «Это серьезная проблема, — говорит он, — ведь известно, что некоторые фосфолипиды участвуют в контроле свертывания крови, а при covid-19 этот механизм ломается».
Уже в этом месяце другое исследование, пока еще не прошедшее экспертную оценку, выявило еще один тип аутоантител, которые могут быть вызваны covid-19. Врач скорой медицинской помощи из Центра Лэнгона Нью-Йоркского университета Дэвид Ли (David Lee), микробиолог Нью-Йоркского университета Ана Родригес (Ana Rodriguez) и другие проанализировали образцы сыворотки 86 человек, госпитализированных с covid-19. Они искали аутоантитела к таким белкам, как аннексин А2, — он представляет особый интерес, потому что помогает поддерживать стабильность клеточных мембран и обеспечивает целостность мелких кровеносных сосудов в легких. Исследователи обнаружили, что средний уровень антител к аннексину А2 у умерших оказался значительно выше, чем у пациентов с некритическим заболеванием. Правда, как и в других исследованиях, пока неясно, существовали ли эти аутоантитела до заражения коронавирусом.
Теория аутоантител может объяснить некоторую задержку появления тяжелых симптомов covid-19. Если они вызваны повреждением клеток и воспалением вследствие вирусной инфекции, как полагает Ли и другие, то аутоантитела копятся в организме пару недель. По его словам, это может быть причиной, почему масштабные повреждения тканей — например, легких — проявляются сильно позже других симптомов вроде лихорадки. Таким образом аутоиммунитет может быть реальной причиной смертельного разрушения, которое продолжается даже когда сам коронавирус исчезнет. «Клиницисты думают: „Так, этот вирус смертелен, надо поскорее от него избавиться". Но если поговорить с патологами, они такие: „Да, мы видим все эти повреждения, но самого вируса при этом мало"», — говорит Ли.
Заразительная идея
За прошедшие годы ученые выявили целый ряд инфекций, вызывающих аутоиммунитет. По некоторым сообщениям, заражение малярийным паразитом может привести к тому, что организм начинает атаковать собственные эритроциты, вызывая анемию. А вирус Эпштейна-Барра, который вызывает железистую лихорадку (также известную как мононуклеоз) причастен к десяткам аутоиммунных заболеваний, включая волчанку. Однако установить прочную связь бывает непросто: трудно доказать, вызваны ли аутоиммунные расстройства инфекцией или же возникают в организме по другой причине, объясняет Аниш Сури (Anish Suri), президент компании Cue Biopharma из Кембриджа, штат Массачусетс, которая изучает методы лечения аутоиммунитета.
Хорошо известный пример — стрептококковая ангина. Без своевременного лечения это заболевание, вызываемое бактерией Streptococcus pyogenes, может вызвать аутоиммунную реакцию под названием ревматическая лихорадка, которая поражает органы и может привести к необратимому повреждению сердца. Другие бактерии тоже могут вызывать аутоиммунитет: считается, что желудочная бактерия Helicobacter pylori вызывает заболевание, называемое иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), при котором организм начинает разрушать тромбоциты в крови. У некоторых людей с ИТП лечение Helicobacter pylori антибиотиками позволяет увеличить количество тромбоцитов, что позволяет предположить, что лекарственные препараты помогают обратить ход аутоиммунного заболевания.
Иегуда Шенфельд (Yehuda Shoenfeld), глава Центра аутоиммунных заболеваний Заблудовича в израильском Тель-Хашомере подозревает, что covid-19 может вызывать аутоиммунные заболевания. В июне прошлого года он опубликовал статью о covid-19 и аутоиммунитете и привел в пример случай с 65-летней пациенткой, у которой в апреле 2020 года количество тромбоцитов упало настолько, что потребовалось переливание крови. Хотя доказательств, что это была ИТП, недостаточно, в литературе описано несколько десятков других случаев ИТП, связанных с covid-19.
У некоторых людей может быть генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунной реакции в ответ на инфекцию. Например, у некоторых есть ДНК, которая кодирует белок иммунной системы HLA-DRB1, который, по словам Шенфельда, «печально известен» своей связью с аутоиммунитетом. Есть подозрения, что родственный ему белок HLA-DQB1 вызывал у части вакцинированных от «свиного гриппа» H1N1 разновидность нарколепсии — результат аутоиммунной атаки на нейроны головного мозга. С тех пор от вакцины отказались.
Еще один способ, как патогены могут вызывать аутоиммунитет, — это частичное совпадение с компонентами клеток человека. Так, Streptococcus pyogenes имеет белок «M», который имитирует определенные белки, обнаруженные в сердце человека. Это явление называется молекулярная мимикрия. В своей статье в июне 2020 года Шенфельд и его сотрудники обнаружили сходство между многочисленными короткими последовательностями шипового белка SARS-CoV-2, благодаря которому вирус проникает в клетки, и человеческими белками. Другие, однако, предупреждают, что это может и не иметь ощутимого эффекта. «Это отнюдь не означает, что мимикрии патогенов не существует, — говорит вирусолог Брайан Васик (Brian Wasik) из Корнельского университета в Итаке, штат Нью-Йорк. — Но большинство случаев такой мимикрии удалось выявить путем тестирования, — как белки патогенов реагируют на антитела в лабораторных условиях».
Другая же теория предполагает, что из-за воспаления вследствие инфекции иммунная система ошибочно считает извергнутое содержимое разрушенных клеток «чужеродным» и создает против этих клеточных частей аутоантитела, объясняет молекулярный биолог Леона Гилберт (Leona Gilbert). Она — консультант финской диагностической компании Te? ted Oy, которая разработала и продает тест на антитела к SARS-CoV-2. Гилберт говорит, что повреждение тканей, которое сопровождает воспаление, подталкивает организм к тому, чтобы атаковать самого себя: «Это просто ускоряет процесс развития аутоиммунных состояний», — говорит она.
Ли, исследователь, изучавший аннексин А2, считает, что не уделяется должного внимания доказательствам, что инфекции могут вызывать аутоиммунитет. «По идее мы после этого должны переосмыслить десятки, если не сотни болезней, — говорит он. — Я никак не пойму: как можно этого не замечать?»
Новый взгляд на методы лечения
Если некий фактор аутоиммунитета существует — будь то вследствие предрасположенности людей к covid-19 либо в результате инфекции, — это может иметь последствия для лечения. Казанова говорит, что существующий аутоиммунитет к интерферону, который может подвергнуть пациентов риску более серьезного заболевания, можно выявить по анализу крови на антитела: они становятся все более доступными не только в исследовательских лабораториях, но и университетских больницах.
Казанова предполагает, что, заразившись SARS-CoV-2, эти люди как можно раньше получат добавку интерферона-β, который, в отличие от других интерферонов, не так подвержен атакам со стороны иммунной системы. В ноябре прошлого года предварительное исследование показало, что ингаляционная форма интерферона-β, по-видимому, улучшает клиническое состояние пациентов с covid, после чего начались более широкие исследования этой терапии.
Заместители интерферона призваны повысить активность ослабленной иммунной системы. Но если аутоантитела атакуют такие органы, как легкие и мозг, самый прямолинейный метод борьбы — это подавление иммунной системы.
Еще до того, как аутоантитела попали в центр внимания, догадка о том, что причина кроется в цитокиновой буре, повлекла за собой исследования с целью выяснить, могут ли иммуносупрессивные стероиды вроде дексаметазона или препараты от артрита тоцилизумаб и сарилумаб успокоить иммунную систему, если ее перекосило коронавирусом. Всемирная организация здравоохранения теперь «настоятельно рекомендует» использовать в тяжелых случаях дексаметазон, а Великобритания использует для пациентов с тяжелой формой covid препараты от артрита — после того, как клинические испытания 7 января установили, что они снижают смертность пациентов в реанимации.
Врачи подчеркивают, что независимо от того, используются ли они для подавления цитокиновой бури или для борьбы с аутоиммунитетом, прием лекарств должен быть тщательно рассчитан, чтобы не мешать борьбе организма с SARS-CoV-2. Сури отмечает, что иммунодепрессанты широкого спектра действия делают организм более уязвимым для инфекций. Его компания — одна из немногих, кто ведет доклиническую работу по разработке модифицированных молекул, которые действуют по определенным путям иммунитета, а не подавляют иммунитет повсеместно.
Ли тем временем говорит, что если аутоантитела к аннексину А2 и другим белкам окажутся следствием covid-19, то, возможно, появится смысл изучить, что происходит с плазмой пациентов, когда она вычищает эти антитела.
Ученые очень хотят разобраться, связан ли аутоиммунитет с долгосрочным течениеим covid. «Прежде всего, мы не знаем, способствуют ли аутоантитела долгому течению болезни, и если да, то насколько? Как долго они держатся? Как долго организм вырабатывает эти антитела?» — говорит Ринг. Но ответить на эти вопросы сложно, потому что люди естественным образом вырабатывают массу видов антител — в том числе и аутоантитела.
Ринг надеется, что исследования вирусов и аутоиммунитета в конечном итоге дадут столь необходимые ответы для пациентов с поствирусным аутоиммунитетом, в том числе и от covid-19. «Эти пациенты очень расстроены, — говорит он. — Врачи им не верят и отправляют их к психиатрам. Будет очень важно объяснить этим людям, что у них настоящая болезнь, и показать, что конкретно ее вызывает».