Смотрите также сюжет: Гонка вакцин
Эдвард Холмс не любит делать прогнозы, но в прошлом году он отважился сделать несколько. Люди снова и снова спрашивали этого эксперта по эволюции вирусов из Сиднейского университета, как, по его мнению, будет меняться SARS-CoV-2. На пятом месяце пандемии в мае 2020 года он начал включать в свои беседы слайд с догадками. Холмс предположил, что вирус наверняка станет эволюционировать, дабы хоть как-то преодолеть человеческий иммунитет. Но со временем люди будут болеть все меньше, говорил он, а в заразности вируса больших изменений не произойдет. Короче говоря, он предполагал, что эволюция в ближайшем будущем не окажет существенного влияния на пандемию.
«Прошел год, и оказалось, что я почти во всем неправ», — говорит Холмс.
Ну, не совсем. Да, SARS-CoV-2 эволюционировал, научившись лучше избегать человеческих антител. Но он также стал немного опаснее и заразнее, и от него заболевает больше людей. Это оказало колоссальное влияние на ход пандемии.
Распространяющийся в настоящее время штамм «дельта» по определению ВОЗ входит в четверку вариантов, «вызывающих обеспокоенность». Еще есть четыре штамма, «представляющих интерес». «Дельта» так сильно отличается от вируса, появившегося в конце 2019 года в китайском Ухане, что многие страны были вынуждены внести изменения в свои планы борьбы с пандемией. Страны поспешно ускоряют программы вакцинации, продлевают или снова вводят требование о ношении масок и другие профилактические меры по охране здоровья. А что касается достижения коллективного иммунитета, для чего надо привить так много людей, что вирусу просто некуда будет деваться, то специалист по инфекционным болезням из Сент-Эндрюсского университета Мюге Чевик (Müge Çevik) говорит: «С появлением „дельты" я поняла, что добиться коллективного иммунитета просто невозможно».
Но самый бурный период эволюции SARS-CoV-2 наверняка еще впереди, говорит эволюционный биолог из Оксфордского университета Арис Кацуракис (Aris Katzourakis). Сейчас у человеческой популяции недостаточно иммунитета, чтобы увеличить темпы эволюционного соперничества, и вирус все больше адаптируется. В то же время, большая часть мира по-прежнему охвачена инфекцией, что дает вирусу множество шансов для репликации и порождения новых мутаций.
Но спрогнозировать, к чему приведут эти тревожные тенденции, сегодня так же трудно, как и полтора года назад. «Объяснять прошлое мы научились гораздо лучше, чем предсказывать будущее», — говорит Эндрю Рид (Andrew Read), работающий эволюционным биологом в Пенсильванском университете. В конце концов, эволюция — это результат случайных мутаций, спрогнозировать которые невозможно. «Очень и очень трудно понять, что может случиться, пока это не произойдет, — объясняет Рид. — Это не физика. И происходит это не на биллиардном столе».
Тем не менее, опыт работы с другими вирусами дает эволюционным биологам некоторые подсказки о том, в каком направлении движется SARS-CoV-2. Прошлые вспышки показывают, что коронавирус вполне может стать еще заразнее, чем «дельта» в настоящее время, говорит Рид. «Я думаю, все говорит о том, что этот вирус продолжит процесс адаптации к человеку и будет все чаще брать над нами верх». Люди не станут меньше болеть; напротив, в процессе эволюции вирус может стать еще более смертоносным, как было с предыдущими вирусами, например, с испанкой в 1918 году. И хотя вакцины от covid-19 показывают себя хорошо, история говорит о том, что вирус способен эволюционировать дальше, преодолевая защитный эффект. В этом случае понадобится больше времени, чтобы приспособить имеющиеся вакцины к этой меняющейся угрозе.
Объясняя прошлое
Сам Холмс выложил в интернете один из первых геномов SARS-CoV-2 10 января 2020 года. С тех пор было секвенировано и опубликовано свыше двух миллионов геномов, и мы получили чрезвычайно подробную картину этого меняющегося вируса. «Думаю, мы еще никогда с такой степенью точности не наблюдали эволюционный процесс», — говорит Холмс.
Разобраться в бесконечном потоке мутаций трудно. Каждая из них — лишь крошечное отклонение от инструкции по производству белков. Какие мутации в итоге получат распространение — это зависит от поведения переносящих измененные протеины вирусов в реальном мире.
Подавляющее большинство мутаций не дает вирусу никаких преимуществ. А выявить вирусы, которые такие преимущества получают, очень непросто. Есть очевидные кандидаты, скажем, мутации, частично меняющие шиповидный белок, который находится на поверхности вируса и прикрепляется к человеческой клетке. Но изменения в других частях генома могут оказаться не менее важными, хотя истолковать их сложнее. Некоторые функции генов вообще неясны, и уж тем более непонятно, что могут означать изменения в их последовательности. Воздействие каждого отдельного изменения на качество вируса также зависит от других, уже накопленных изменений. Таким образом, ученым нужны реальные данные, чтобы понять, какие штаммы добьются успеха. И только после этого они, изучая культуру клеток и проводя эксперименты на животных, смогут понять, чем объясняется такой успех вирусов.
Самым поразительным изменением в SARS-CoV-2 на сегодня является то, что он развил в себе способность лучше передаваться от человека к человеку. В какой-то момент в начале пандемии SARS-CoV-2 приобрел мутацию D614G, которая сделала его чуть более заразным. Этот вариант распространился по миру, и почти все нынешние вирусы происходят от него. Затем в конце 2020 года ученые нашли у пациентов в британском Кенте новый штамм, получивший название «альфа», который был примерно на 50% заразнее. Штамм «дельта», появившийся в Индии, а сейчас завоевывающий мир, на 40-60% заразнее «альфы».
Рид считает, что в этой закономерности нет ничего удивительного. «Единственный способ избежать роста заразности — это если вирус заражает человека с идеальным здоровьем, но шансов на это невероятно мало», — говорит он. Тем не менее, Холмс был по-настоящему изумлен. «Этот вирус по сути дела за год поднялся на три деления, и для меня это стало самой большой неожиданностью, — заявляет он. — Я недооценил эволюционные возможности этого вируса».
Бетт Корбер (Bette Korber) со своими коллегами из Национальной лаборатории в Лос-Аламосе сначала считала, что ранняя мутация D614G побеждает по той причине, что она позволяет вирусу лучше распространяться. По словам Корбер, сомнения в способности вируса эволюционировать были широко распространены в начале пандемии, когда некоторые ученые утверждали, что очевидные преимущества D614G могут быть результатом удачной случайности. «Когда весной 2020 года пандемия приобрела серьезный размах, научное сообщество упорно сопротивлялось идее о том, что вирус способен эволюционировать», — говорит Корбер.
Но ведь исследователи никогда не сталкивались с тем, что абсолютно новый вирус может так широко распространиться и так быстро эволюционировать в человеке. «Мы привыкли иметь дело с патогенами, которые существуют уже на протяжении столетий, а их эволюционный курс уже установился, и они являются человеческим патогеном много, много лет», — говорит Джереми Фаррар (Jeremy Farrar), возглавляющий благотворительный фонд «Велкам Траст» (Wellcome Trust). С ним согласен Кацуракис. «Это могло повлиять на наши предположения и заставило многих мыслить во вполне определенном ключе», — говорит он.
Есть и другая проблема, более практического свойства. Реальные преимущества для вируса не всегда видны в клеточной культуре и в подопытных животных. «По одним только лабораторным данным никто не заметил бы ничего особенного в штамме „альфа"», — говорит вирусолог из берлинского университетского госпиталя «Шарите» (Charité) Кристиан Дростен (Christian Drosten). Он вместе с другими исследователями до сих пор не может понять, что на молекулярном уровне дает преимущества «альфе» и «дельте».
Похоже, «альфа» прочнее прикрепляется к человеческому рецептору ACE2, на который нацеливается вирус на поверхности клетки. Отчасти это вызвано мутацией шиповидного белка N501Y. Возможно также, он лучше противостоит молекулам интерферона, которые являются составной частью иммунной защиты организма от вируса. В совокупности эти изменения могут приводить к уменьшению количества вирусов, необходимых для инфицирования человека. Это называют инфекционной дозой. У «дельты» одно из важнейших изменений может происходить возле места расщепления фурином на шипе, где человеческий энзим разрезает белок. Это важнейший шаг, дающий возможность вирусу проникнуть в клетку человека. Мутация под названием P681R в этой области повышает эффективность расщепления, что позволяет вирусу быстрее проникать в большее количество клеток. В результате у инфицированного человека появляется больше вирусных частиц. В июле китайские ученые опубликовали предварительные данные исследования, которые показывают, что при заражении «дельтой» количество вирусов у пациента может быть в 1 000 раз больше, чем при заражении предыдущими штаммами. Сейчас появляется все больше данных о том, что заразившиеся люди передают вирус не только эффективнее, но и быстрее, благодаря чему данный штамм распространяется с еще большей скоростью.
Смертельные компромиссы
Новые штаммы SARS-CoV-2 могут также вызывать более тяжелое течение болезни. Например, шотландские ученые выяснили, что в случае заражения «дельтой» шансов попасть в больницу в два раза больше, чем при заражении «альфой».
Новая болезнь далеко не впервые стремительно приобретает более тяжелый характер. Пандемия испанского гриппа 1918-1919 годов со временем тоже вызвала более тяжелое течение болезни, говорит эпидемиолог из Университета Роскилле Лоне Симонсен (Lone Simonsen), изучающая прошлые пандемии. «Данные из Дании свидетельствуют о том, что вторая волна гриппа была в шесть раз смертоноснее первой».
Согласно популярным представлениям, вирус постепенно эволюционирует и становится менее опасным, что дает возможность его носителю жить дольше и распространять его шире. Но это упрощенная идея, говорит Холмс. «Эволюция вирулентности стала для эволюционных биологов чем-то вроде зыбучих песков, — объясняет он. — Это отнюдь не просто».
Два наиболее изученных примера вирусной эволюции — это вирус миксомы и вирус геморрагической болезни у кроликов. Они появились в Австралии в 1960 и 1996 годах, соответственно, существенно сократив популяции европейских кроликов, которые уничтожали посевы и наносили ущерб окружающей среде. Вирус миксомы уничтожил более 99% инфицированных кроликов. Но затем появились менее болезнетворные штаммы, скорее всего, из-за того, что вирус убивал многих животных до того, как они могли его передать. (Кролики тоже эволюционировали, став менее восприимчивыми к вирусу.) А вот вирус геморрагической болезни, напротив, со временем стал более смертоносным. Возможно, это было вызвано тем, что его распространяли мясные мухи, питавшиеся кроличьей падалью, а быстрее наступавшая смерть ускорила его распространение.
Другие факторы тоже способствуют повышению смертоносности. Например, штамм вируса, способный опередить в росте другие варианты внутри одного хозяина, может в итоге стать доминирующим, даже если это усиливает болезнь хозяина и снижает вероятность передачи. Кроме того, не всегда верным может оказаться одно предположение о респираторных заболеваниях человека: что более мягкая форма вируса, из-за которой заболевший, скажем, не ложится в постель, дает возможность инфицированному распространить вирус дальше. Что касается SARS-CoV-2, то в большинстве случаев передача происходит на раннем этапе, когда вирус реплицируется в верхних дыхательных путях. А тяжелая болезнь, если она разовьется, начинается позднее, когда вирус заражает нижние дыхательные пути. В результате штамм, от которого хозяин болеет сильнее, может распространяться теми же темпами, что и раньше.
Маневр уклонения
С самого начала пандемии ученых тревожит третий тип вирусных изменений — пожалуй, самый опасный. SARS-CoV-2 может эволюционировать таким образом, что будет обходить иммунитет, вырабатываемый естественной инфекцией или вакциной. Уже появилось несколько штаммов, у которых есть такие изменения на поверхности шиповидного белка, что антитела распознают их с большим трудом. Но хотя новости о таких вариантах наделали много шума и вызвали страх, их последствия пока ограничены.
Эволюционный биолог из Кембриджского университета Дерек Смит (Derek Smith) несколько десятилетий занимается визуализацией того, как вирус гриппа обходит иммунную систему. В этих целях он создает так называемые антигенные карты. На картах Смита чем больше расстояние между двумя штаммами, тем хуже антитела против одного вируса защищают от другого. Коллектив Смита совместно с командой Дэвида Монтефиори (David Montefiori) из Университета Дюка недавно опубликовал препринт, в котором описал применение такого подхода при составлении карт самых важных штаммов SARS-CoV-2.
На новых картах штамм «альфа» располагается очень близко к изначальному уханьскому вирусу. Это значит, что антитела против одного вируса нейтрализуют и другой. Но штамм «дельта» отошел от них намного дальше, хотя и он тоже не в полной мере способен преодолевать иммунитет. «Ускользание от иммунного ответа не в полной мере соответствует представлениям людей, у которых какое-то немного карикатурное представление об этом», — говорит Кацуракис. Но у «дельты» немного больше шансов заразить полностью привитого человека по сравнению с предыдущими штаммами. «Это демонстрирует возможное начало траектории движения, что очень сильно меня тревожит», — подчеркивает Кацуракис.
Другие штаммы ушли на большую антигенную дистанцию от первоначального вируса, чем «дельта». Впервые появившаяся в ЮАР «бета» на карте отдалилась больше всех, хотя естественный или прививочный иммунитет все равно довольно надежно защищает от нее. Попытки «беты» уйти подальше чреваты для нее издержками, поскольку «дельта» обгоняет этот штамм во всем мире. «Видимо, когда вирус меняется, чтобы уйти от иммунитета, он утрачивает другие свойства своей приспособляемости», — говорит Смит.
Карта показывает, что пока вирус не двигается ни в каком конкретном направлении. Если на карте Смита уханьский вирус представить в виде города, то этот вирус на местных поездах исследует пригороды, но в другой город не переезжает — пока.
Предсказывая будущее
Сейчас невозможно точно предсказать, как в предстоящие месяцы будут проявлять себя такие факторы как инфекциозность, вирулентность и уклонение от распознавания иммунной системой. Но некоторые особенности, которые будут влиять на траекторию движения вируса, уже ясны.
Первая особенность — это быстрое усиление иммунитета у населения. С одной стороны, иммунитет снижает вероятность заражения людей, и может препятствовать репликации вирусов даже в случае заражения. «Это означает, что будет меньше мутаций, если мы станем прививать больше людей», — говорит Чевик. А с другой стороны, тот штамм, который может ускользать от иммунного ответа, имеет огромное преимущество перед другими вариантами.
Холмс говорит, что мир сейчас наверняка подошел к переломному моменту. Поскольку более двух миллиардов человек получили хотя бы одну дозу вакцины, а сотни миллионов переболели covid-19, у штаммов, способных преодолевать иммунитет, имеется большое преимущество перед более заразными вирусами. Нечто похожее случилось тогда, когда в 2009 году появился штамм гриппа H1N1, вызвавший пандемию, рассказывает эволюционный биолог из Эморийского университета Катя Кёлле (Katia Kölle). В 2015 году по результатам исследования была опубликована статья, где говорится, что изменения в вирусе в первые два года, по всей видимости, лучше приспособили его к передаче от человека к человеку, а изменения после 2011 года произошли в основном с целью преодоления человеческого иммунитета.
Вирусу SARS-CoV-2 уже сейчас становится все труднее добиваться существенного повышения инфекциозности. «Есть некие фундаментальные пределы того, насколько хорошо может передаваться вирус, и в какой-то момент SARS-CoV-2 выйдет на этот максимум, — говорит эволюционный биолог Джесси Блум (Jesse Bloom) из Исследовательского центра онкологических заболеваний имени Фреда Хатчинсона. — Думаю, сейчас трудно сказать, достигли мы этой точки или еще нет». Эволюционный вирусолог Кристиан Андерсен (Kristian Andersen) из исследовательского института «Скрипс Ресерч» (Scripps Research) считает, что у вируса еще есть определенный запас времени для повышения инфекциозности. «Известным пределом в вирусологии является корь. У нее показатель инфекциозности в три раза выше, чем сейчас у „дельты"», — говорит он.
Пределы ускользания от иммунного ответа в равной степени неопределенны. Антигенные карты Смита показывают то пространство, которое на сегодня исследовал вирус. Но насколько далеко он может пойти? Если штаммы на карте представить в виде городов, то где естественные границы этой страны, где начинается океан? Важная разгадка появится тогда, когда на карту нанесут несколько следующих штаммов, говорит Смит. «Бета» эволюционировала в одном направлении от первоначального вируса, а «дельта» в другом. «Пока еще рано об этом говорить, но не исключено, что в мире будет два серотипа этого вируса, и оба надо будет учитывать при разработке вакцины», — говорит Дростен.
Уход от иммунного ответа вызывает серьезную тревогу из-за того, что он может заставить человечество постоянно совершенствовать свои вакцины, как оно делает с противогриппозными вакцинами. Однако вакцины от многих других болезней, таких как корь, полиомиелит, желтая лихорадка, сохраняют эффективность на протяжении десятилетий без какой-либо доработки, причем даже в тех редких случаях, когда появляются штаммы, уходящие от иммунитета. «Примерно в 2000 году возникли серьезные опасения, что нам придется заменить вакцины от гепатита В, потому что появился штамм, ускользающий от иммунного ответа», — говорит Рид. Но этот штамм не распространился по миру. Он способен заразить тесно контактирующих с инфицированным человеком людей, а затем ослабевает. Видимо, ему приходится выбирать между заразностью и уходом от иммунного ответа. Наверное, с таким же выбором сталкивается и SARS-CoV-2.
Определенные догадки о будущем пути развития SARS-CoV-2 можно сделать, посмотрев на коронавирусы, которые гораздо дольше существуют на земле и заражают человека. Прежде всего, это вирусы, вызывающие обычную простуду. Некоторые из них могут повторно заражать человека, но до недавнего времени было непонятно, вызвано ли это ослаблением иммунитета у выздоровевших, или вирус меняет свою поверхность, дабы преодолеть иммунитет. В апреле Блум с коллегами опубликовала в научном журнале «Патогены» (PLOS Pathogens) материалы исследования, в котором в сравнении анализируется способность человеческой сыворотки, взятой в разное время в прошлом, блокировать вирусы, изолированные в то же самое время или позднее. Исследование показало, что образцы могут нейтрализовать штаммы коронавируса 229E, изолированные примерно в то же самое время, но они не всегда эффективны против вируса, который на 10 и более лет моложе. Очевидно, что такой вирус эволюционировал с целью преодоления иммунного ответа, но у него ушло на это 10 и более лет.
«Ускользание от иммунного ответа создает впечатление катастрофического провала иммунной системы, хотя в действительности это просто иммунная эрозия, — говорит Блум. — Похоже, что сейчас SARS-CoV-2 ведет себя во многом как коронавирус 229E, по крайней мере, что касается ухода от антител».
Другие изучают сам SARS-CoV-2. В опубликованной в этом месяце статье ученые рассказали о работе с вирусом, который они изучали, чтобы понять, насколько он должен измениться, чтобы ускользать от антител, вырабатывающихся у вакцинированных людей и переболевших пациентов. Они выяснили, что в шиповидном белке должно произойти 20 изменений, чтобы он мог почти полностью уйти от гуморальной иммунной реакции. Это значит, что планка для полного ускользания поднята высоко, говорит один из авторов исследования вирусолог Пол Бенеш (Paul Bieniasz) из Рокфеллеровского университета. «Но очень сложно всматриваться в магический кристалл и говорить, легко будет вирусу преодолеть эту планку или трудно».
«Вполне вероятно, что достичь реального уровня ухода от иммунной реакции трудно, — делает вывод Уильям Хэнидж (William Hanage) с факультета здравоохранения Гарвардского университета. — Но контраргумент состоит в том, что естественный отбор решает множество проблем, а вирус только начинает испытывать потребность в уходе от иммунной реакции».
А еще у вируса есть немало козырей. Например, коронавирус хорошо умеет создавать разные комбинации, благодаря чему новые штаммы могут появляться неожиданно за счет сочетания геномов и свойств двух разных штаммов. Рекомбинация коронавируса эпизоотической диареи свиней с аттенуированными вакцинными штаммами другого коронавируса дала более заразные варианты вируса этого заболевания. «С учетом биологических свойств этих вирусов, рекомбинация вполне может способствовать дальнейшей эволюции SARS-CoV-2», — говорит Корбер.
В условиях такой неопределенности тревогу вызывает то, что человечество так и не научилось по-настоящему сдерживать распространение SARS-CoV-2, говорит исследователь Юджин Кунин (Eugene Koonin), работающий в Американском национальном центре биотехнологической информации. Некоторые опасные штаммы могут возникать лишь в том случае, если вирус попадет в очень редкую выигрышную комбинацию мутаций, объясняет он. Однако, чтобы попасть туда, ему придется реплицироваться астрономическое количество раз. «Но поскольку инфицированных людей миллионы, он вполне может отыскать такую комбинацию», — объясняет Кунин.
Кацуракис добавляет, что последние 20 месяцев стали предостережением о недопустимости недооценки вирусной эволюции. «Многие до сих пор считают, что „альфа" и „дельта" — это худшее, что может быть, — говорит он. — Но было бы разумно считать их ступеньками в возможной эволюции, которая будет бросать все новые вызовы нашей системе здравоохранения».