CRISPR, GLP1 и прочие поразившие меня открытия

Тема моей второй статьи из рубрики "Прорывные достижения года" — это долгая дорога прогресса. На мой взгляд, главный прорыв — это процедура лечения серповидноклеточной анемии Casgevy, в основе которой лежит генное редактирование. В 1980—х, начале 1990—х годов ученые Испании и Японии обнаружили странные повторяющиеся закономерности в ДНК некоторых бактерий. Со временем исследователи нашли связь между этими последовательностями и защитной иммунной системой, назвав ее "короткие палиндромные повторы с регулярными промежутками" (CRISPR). В последующие десятилетия ученые научились использовать CRISPR для редактирования генов растений, животных и даже человека. Я называю CRISPR главным открытием этого года не только из—за героической работы, проведенной за последние 12 месяцев, но и из-за многочисленных героев, посвятивших этой работе многие десятилетия.

Порой кажущееся очень важным совершенно ничего не значит. Этим летом интернет в течение нескольких недель сходил с ума из—за заявлений о том, что ученые из Южной Кореи якобы создали полупроводник комнатной температуры. Автор одного набравшего множество просмотров сообщения назвал это "крупнейшим открытием в области физики за всю мою жизнь". Такая технология могла проложить путь к разработке и созданию высокоэффективных электросетей и парящих в воздухе автомобилей. Увы, это оказалось неправдой. Так что, пожалуй, главный вывод 2023 года о прогрессе следующий: основное и окончательное испытание — это проверка временем. На революционное достижение этого года ушло более 30 лет, начиная с открытия явления и заканчивая утверждением лечебной процедуры в Управлении по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами. А самое "крупное" открытие в области физики опровергли за 30 дней.

В декабре Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами одобрило первый в мире препарат, созданный на основе технологии CRISPR. Метод Casgevy, разработанный бостонской компанией Vertex Pharmaceuticals и швейцарской Crispr Therapeutics, предназначен для лечения серповидноклеточной анемии. Это хроническое заболевание крови, от которого в США страдают около 100 000 человек, в основном чернокожие.

Серповидноклеточная анемия является результатом мутации генов, которая влияет на выработку гемоглобина. Гемоглобин — это белок, переносящий кислород в эритроцитах. Из—за аномального строения гемоглобина красные кровяные тельца становятся твердыми и приобретают серповидную форму. Когда эти деформированные клетки образуют сгустки, они препятствуют кровотоку в организме человека, вызывая острую боль, а иногда и смертельно опасную анемию.

Процедура лечения Casgevy сложная, и проводится она в несколько этапов. У пациента извлекают стволовые клетки из костного мозга и отправляют в лабораторию для последующего генного редактирования. Ученые используют короткие палиндромные повторы с регулярными промежутками для удаления гена, который подавляет выработку эмбрионального гемоглобина. У большинства людей его выработка прекращается после рождения. (В 1948 году ученые обнаружили, что эмбриональный гемоглобин не приобретает серповидную форму.) Отредактированные клетки возвращаются в организм инфузионно. Спустя несколько недель или месяцев организм начинает вырабатывать эмбриональный гемоглобин, который предотвращает слипание клеток и улучшает снабжение тканей и органов кислородом.

В идеале процедура CRISPR одноразовая. В ходе одного испытания 28 из 29 пациентов, за которыми наблюдали 18 месяцев, как минимум год не испытывали острой боли. Однако данные за десятилетия мы пока не получили.

Терапия Casgevy — это триумф CRISPR. Но чудо-лекарство слишком дорого для тех, кому его могут назначить, а метод лечения слишком сложен. И оно творит очень мало чудес. Более 70% людей, болеющих серповидноклеточной анемией, живут в странах Африки южнее Сахары. Терапия Casgevy стоит около двух миллионов долларов. Это примерно в 2 000 раз больше ВВП на душу населения в такой стране как Буркина—Фасо. В большинстве этих стран отсутствует медицинская инфраструктура, необходимая для проведения такого лечения. Casgevy — чудесное изобретение, но как и всегда, успех — это когда открытие удается реализовать на практике.

В 1990—х годах небольшая группа ученых познакомилась с "монстром Хилой", как называют толстую ящерицу из семейства ядозубов, которая целый месяц может прожить без еды. Изучив слюну ящерицы, исследователи обнаружили там гормон, понижающий уровень сахара в крови и регулирующий аппетит. Спустя десятилетие появилась синтетическая версия слюны это необычной ящерицы. Это было первое в своем роде лекарство для лечения диабета второго типа. Его назвали " агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1". Название длинное и труднопроизносимое, и поэтому ученые чаще всего называют его АР ГПП—1.

Сегодня в мире огромное количество новых препаратов из серии АР ГПП—1. И названий у них тоже великое множество. Датская компания Novo Nordisk продает семаглутид под названиями Оземпик (утвержден для лечения диабета второго типа) и Вегови (для похудения). Eli Lilly реализует на рынке тирзепатид под названиями Мунджаро (диабет второго типа) и Зепбаунд (для коррекции лишнего веса). В основном все эти препараты действуют одинаково. Они имитируют гормоны кишечника, стимулирующие выработку инсулина, и подают в головной мозг сигнал о том, что пациент сыт. По данным клинических испытаний, принимающие такие препараты пациенты теряют 15 и более процентов своего веса.

Революция, произведенная АР ГПП—1, меняет медицину и культуру так, что "это вызывает потрясение и некоторое смущение", написали авторы статьи в журнале Science, назвав данные препараты "прорывом года". В мире полмиллиарда людей живут с диабетом. И только в Америке 40% населения страдает от ожирения. Относительно безопасное лекарство, стимулирующее выработку инсулина и снижающее потребление калорий, может кардинально изменить образ жизни и культуру.

Некоторые люди, принимающие агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, жалуются на тошноту, а кое—кому перестает нравиться любимая еда. В редких случаях этот препарат вызывает паралич желудка. Но чудесное действие этих препаратов не ограничивается выработкой инсулина у диабетиков и снижением веса. При содействии компании Novo Nordisk было проведено исследование, которое показало, что эти препараты снижают вероятность инфаркта и инсульта на 20%. Данные опроса Morgan Stanley показывают, что люди, употребляющие препараты из разряда АР ГПП—1, едят меньше конфет, пьют меньше алкоголя и на 40% увеличивают потребление овощей. Похоже, что это лекарство снижает тягу курильщиков к табаку, игроманов — к азартным играм, а у некоторых отбивает привычку кусать ногти. АР ГПП—1 — уникальное лекарство, но не исключено, что это также необыкновенное средство, помогающее ученым лучше понять, как в нашем организме взаимодействуют кишечник, мозг и сила воли.

В марте компания OpenAI выпустила GPT-4 — последнюю и самую сложную версию языковой модели, на основе которой действует чат—бот ChatGPT. Представьте себе, что вы пытаетесь разобраться в смысле этого предложения года два тому назад. Это полезное напоминание о том, что некоторые вещи типа языковых моделей сначала разрабатываются очень медленно, а потом все происходит мгновенно.

Есть свидетельства того, что такие инструменты повышают производительность некоторых работников. Опросы показывают, что большинство разработчиков программного обеспечения уже используют искусственный интеллект с целью ускорения процесса написания кодов. А еще эти инструменты, по всей видимости, отнимают работу у фрилансеров и белых воротничков. OpenAI утверждает, что ее технология может сдать экзамен на получение медицинской лицензии, а также набрать более 85% на вступительном экзамене в юридический колледж. Я лично считаю, что это потрясающее достижение, хотя для большинства пользователей это по сути дела игрушка.

Буква Т в GPT означает "трансформер". Трансформеры — это что-то вроде инструментов для создания огромного сборника рецептов языков, к которой обращается искусственный интеллект, чтобы приготовить содержательные и новаторские ответы на любой запрос. Если ИИ может создать колоссальную поваренную книгу языковых значений, в состоянии ли он сделать то же самое с другим массивом информации? Например, может ли он выучить "язык", на котором наши клетки разговаривают друг с другом?

Этой весной команда исследователей разместила в журнале Science объявление о том, что нашла возможность использовать технологию трансформеров для прогнозирования белковых последовательностей на уровне отдельных атомов. Это открытие было сделано на основе системы ИИ AlphaFold, разработанной в компании Alphabet. Ученые объяснили мне, что благодаря этому прорывному открытию мы можем использовать языковые модели, чтобы с большой скоростью формировать миллионы белков. Но меня больше всего впечатлило другое. Если технология трансформеров позволяет создавать структуры языков и протеинов, то она очень похожа на выдающийся инструмент для расширения знаний.

Внутри Солнца сталкиваются и соединяются атомы, и благодаря этому процессу образуются тепло и свет, делающие возможной жизнь на нашей планете. Ученые пытаются использовать эту магию под названием синтез для производства нашей собственной нескончаемой, возобновляемой и экологически чистой энергии. Но здесь есть проблема. Обуздать эту энергию надолго не удается никому.

Однако за последние 13 месяцев мы стали свидетелями не одного, а целых двух достижений в области синтеза. В декабре прошлого года лазерами Ливерморской национальной лаборатории в Калифорнии удалось взорвать алмаз, содержащий небольшое количество замороженного водорода. Менее чем на 100 триллионных долей секунды удалось создать реакцию, которая высвободила около трех мегаджоулей энергии. Это в полтора раза больше количества энергии лазеров. По словам ученых, им впервые удалось воспроизвести реакцию синтеза в лабораторных условиях и создать больше энергии, чем понадобилось на проведение самой реакции. В июле исследователи из той же самой лаборатории почти в два раза увеличили чистое количество энергии в результате реакции синтеза. Стартапы изо всех сил стараются не отстать в этой гонке с научными лабораториями. Новые компании синтеза Commonwealth Fusion Systems и Helion пытаются масштабировать эту технологию.

Может быть, синтез будет отапливать наши дома уже в будущем году? Как бы не так. А может, в следующем десятилетии? Скрестим пальцы. Тогда, может быть, еще при жизни читателей этой статьи? Такое возможно. У неверующих есть все основания для сомнений, но это прорывное открытие доказывает, что использовать энергию звезд на нашей планете можно.

Малярия является одной из главных причин детской смертности. В 2022 году она убила более 600 000 человек. Но с каждым годом мы приближаемся к тому моменту, когда сможем избавить мир от этой ужасной болезни.

15 месяцев назад было доказано, что первая вакцина от малярии, разработанная учеными из Оксфордского университета, предотвращает это инфекционное заболевание с 80—процентной эффективностью. Уже привиты миллионы детей. Однако спрос намного превышает предложение. Вот почему крайне важно, чтобы в 2023 году Всемирная организация здравоохранения рекомендовала к применению вторую вакцину от малярии под названием R21, которая намного дешевле и проще в изготовлении, чем первая, однако обладает той же степенью эффективности. ВОЗ заявляет, что если R21 будет утверждена, запасов вакцины хватит для "всех детей, живущих в районах с повышенным риском заражения малярией".

Более того, в прошлом году Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами утвердило вакцины против респираторно-синцитиального вируса, или РСВ. По оценке Американской ассоциации легких, РСВ настолько распространен, что им заражаются 97% детей в возрасте до двух лет. За год до 80 000 детей до пяти лет и 160 000 взрослых госпитализируют с диагнозом РСВ. В мае компании Pfizer и GSK получили от Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами разрешение на использование вакцины от РСВ для взрослых. А в июле управление одобрило вакцину, защищающую младенцев и детей младшего возраста.

В кошмарных снах пессимистов искусственный интеллект, наше величайшее достижение, восстает против нас и устраивает массовую бойню. Наверное, они ошибаются. Однако здравый анализ показывает, что 2020-е годы стали временем появления искусственного интеллекта, который убивает. В отличие от всех прочих прорывных достижений из списка, это порождает явные и неотложные проблемы нравственного свойства.

В ходе самого резонансного в мире конфликта Израиль усиливает обстрелы и бомбардировки Газы с использованием платформы выбора целей "Хабсора" ("Евангелие") на основе ИИ. По сообщениям Guardian и израильского журнала +972, армия Израиля ежедневно использует "Хабсору" для получения десятков рекомендаций о целях. Данная система накапливает разведывательные данные и идентифицирует частные дома и людей, подозреваемых в сотрудничестве с ХАМАС и с "Исламским джихадом". (ЦАХАЛ также признал, что использует искусственный интеллект при определении целей для поражения).

В качестве возмездия за нападение ХАМАС, произошедшего 7 октября, армия Израиля проводит одну из самых масштабных за всю историю кампанию бомбардировок. Военные аналитики рассказали Financial Times, что длящееся семь недель разрушение Газы приблизилось по своему размаху к тому ущербу, который был нанесен бомбардировками союзников немецким городам за годы Второй мировой войны. Израильские бомбардировки с использованием искусственного интеллекта показывают нам другую сторону истории о ИИ как о двигателе прогресса.

Вооруженный конфликт на Украине стал, пожалуй, первой в мировой истории войной дронов. (Кто-то может заявить, что пальму первенства следует отдать Азербайджану, который активно использовал беспилотники в ходе военной операции на армянской территории Нагорного Карабаха.) Поначалу Украина использовала турецкий беспилотник "Байрактар ТВ2" для нанесения ударов по российским танкам и грузовикам. Воздушная видеосъемка атак дронов похожа на видеоигру, в которой взрываются колонны автомашин. Как сообщает издание Wired, в честь "Байрактара" написали популярную песню, и его именем назвали лемура в киевском зоопарке. Но Россия в ответ начала применять системы перехвата, которые уничтожают по 10 000 беспилотников ежемесячно. Украине сегодня не удается производить и закупать дроны в достаточном количестве для восполнения потерь, а Россия широко применяет беспилотные летательные аппараты для разрушения украинской инфраструктуры.

Энергетика — это во многих отношениях поиск дополнительной тепловой энергии. А раз так, есть одно привлекательное решение, заключающееся в использовании тепла раскаленных земных недр. Для традиционных геотермальных электростанций бурят скважины, чтобы добраться до подземных горячих источников, вода из которых приводит в движение турбины. Но почти везде такие резервуары находятся слишком глубоко под землей, и добраться до них невозможно. Мы начинаем бурить и упираемся в скальные породы.

В прошлом году мы упоминали в своем списке экспериментальный стартап Quaise, который измельчает гранит концентрированным пучком энергии на радиочастотах. В этом году мы чествуем проект Fervo, в рамках которого используются передовые геотермальные системы. Компания Fervo применяет метод гидроразрыва пласта, который используется в нефтегазовой отрасли, и при помощи этой технологии добирается до раскаленных подземных пород. Затем в образовавшиеся трещины закачивается холодная вода, которая создает своего рода искусственный горячий источник. В ноябре компания объявила, что ее геотермальная система в Неваде введена в эксплуатацию и уже снабжает безуглеродной электроэнергией дата—центры Google.

Но это не последнее достижение в области освоения подземного тепла. Одиннадцать лет назад инженеры наткнулись в Мали на месторождение газа водорода. Когда его подключили к генераторам, этот водород начал вырабатывать электричество для местного городка, а на выходе была только вода. В 2023 году правительства и частные компании активизировали поиски природных месторождений водорода, а журнал Science назвал эту работу одним из главных прорывов года. (Такой водород отличается от природного газа, о котором мы все слышали, и который является органическим топливом.) Согласно выводам одного американского исследования, наша планета содержит примерно триллион тонн водорода. Этого хватит, чтобы многие тысячи лет обеспечивать человечество топливом и удобрениями.

В прошлом году я рассказывал вам о жидком растворе, оживляющем органы мертвых свиней. В этом году мы рады сообщить вам, что краска для лица излечивает рак. Ну, это своеобразная краска. И скорее, она борется с раком, нежели излечивает. И только у мышей. И тем не менее!

Позвольте рассказать все по порядку. Некоторые кожные бактерии заставляют нашу иммунную систему вырабатывать Т—клетки (Т—лимфоциты), которые ищут и уничтожают болезни в нашем организме. Этой весной ученые объявили, что создали простую кожную бактерию для переноса фрагментов опухолевого материала. Когда они начали втирать эту смесь в головы лабораторных мышей, те стали вырабатывать у себя в организме Т—лимфоциты, которые искали и атаковали удаленные опухолевые клетки. Так что, да, по сути дела, это краска для лица, которая борется с раком.

Во многих вакцинах уже используются модифицированные вирусы, такие как аденовирус, в качестве средства доставки лекарственных препаратов к нужному участку организма. Возможность доставлять противораковые препараты (и даже вакцины) через кожу — это настоящий прорыв, особенно в мире, где люди боятся уколов. Это же фантастика, если подумать о том, что в будущем делать прививки и лечить человека от онкологии будет так же просто, как намазать лицо кремом.

Наука о долголетии переживает момент триумфа. Издание Bloomberg Businessweek недавно написало о "титанах технологий, венчурных капиталистах, энтузиастах крипто и исследователях искусственного интеллекта, которые превратили исследования долголетия в нечто среднее между популярнейшей наукой и трагикомедией". Появился, наверное, триллион (я округляю) подкастов и сообщений о том, как метформин, статины и прочие препараты продлевают нашу жизнь. Но где твердые доказательства того, что скоро мы поймем, как продлить жизнь своим близким и любимым?

Посмотрим на собак. Собаки крупных пород, таких как немецкие доги и ротвейлеры, обычно умирают раньше маленьких собачонок. Биотехнологическая компания Loyal изготовила новый препарат, продлевающий жизнь этим друзьям человека. Он нацелен на гормон под названием инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Некоторые ученые считают, что высокое содержание этого гормона ускоряет процесс старения у больших собак. Снижая содержание IGF-1, Loyal надеется ограничить рост инсулина, который связывают со старением. В ноябре компания объявила, что выполнила ряд конкретных требований Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, и теперь можно будет в ускоренном порядке добиться разрешения на использование данного препарата, продлевающего жизнь большим собакам. "Предоставленных вами данных достаточно для того, чтобы обоснованно рассчитывать на эффективность препарата", — написал представитель управления в письме на имя компании, которое удалось прочитать редакции New York Times.

Пока лекарство Loyal в продажу не поступило, и владельцы собак не могут его купить. Возможно, его начнут продавать только через несколько лет. Но поддержка Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами — это историческое признание эффективности лекарства, продлевающего жизнь собакам.