Клетки раковой опухоли изменяются и эволюционируют почти так же, как животные в естественных условиях обитания. Если мы поймем, как это работает, то сможем победить рак. Обозреватель BBC Earth рассказывает о наших шансах в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Последняя статистика показывает, насколько далеко мы находимся от победы. Согласно данным Американского онкологического общества, в США риск заболеть раком в течение жизни составляет 42% у мужчин и 38% — у женщин.

В Великобритании ситуация еще хуже. По информации британской благотворительной организации Cancer Research UK, 54% мужчин и 48% женщин столкнутся с этим недугом в тот или иной момент своей жизни. И количество случаев заболеваний не перестает расти. Благотворительная организация Macmillan Cancer Support сообщает, что по состоянию на 2015 год в Британии с этой болезнью жили 2,5 млн человек. Это число ежегодно увеличивается на 3% — то есть на 400 000 случаев за пять лет.

Подобные цифры свидетельствуют о том, что рак не только чрезвычайно широко распространен, но становится все более и более обыденным явлением. Но почему так много людей в какой-то момент жизни заболевают раком? Чтобы получить ответ на этот вопрос, необходимо понять, что рак представляет собой побочный эффект эволюции.

Крупные млекопитающие со сложным строением организма, в том числе и человек, наиболее подвержены онкологическим заболеваниям именно из-за своего размера и строения. Но даже если эволюционные процессы сделали рак такой серьезной проблемой, именно эволюционное мышление сейчас позволяет найти новые способы лечения, которые повысят наши шансы на победу в битве со злокачественными опухолями.

Чтобы понять, как возник рак, необходимо обратиться к фундаментальному процессу, происходящему в нашем организме: делению клеток. Новая жизнь зарождается при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом. Через несколько суток после оплодотворения яйцеклетка превращается в бластоцисту, в которой насчитывается уже несколько сотен клеток. К моменту достижения человеком совершеннолетия эти клетки поделятся множество раз.

Ученые до сих пор не могут прийти к согласию относительно того, сколько клеток имеется в организме человека — даже с точностью до триллиона. Деление клеток в организме представляет собой строго регулируемый процесс. Например, у эмбриона человека между пальцами рук и ног имеются перепонки, но к моменту рождения они исчезают благодаря процессу запрограммированной гибели клеток — апоптозу.

Рак тоже тесно связан с делением клеток, но тут имеется одно важное различие. Раковая клетка нарушает все правила контролируемого деления клеток. «Они ведут себя так, словно являются отдельным организмом, — говорит Тимоти Вайль, эксперт в области биологии развития из Кембриджского университета, Великобритания. — Чем быстрее раковая клетка будет делиться, тем больше питательных веществ она получит, увеличив тем самым свои шансы на выживание и рост».

Для нормального деления клеток необходим контроль и ограничения, но раковые клетки делятся непрерывно и хаотически. «Зрелые клетки находятся под строгим контролем, — говорит Вайль. — В сущности, рак — это потеря контроля над этими клетками».

Рак получает возможность развиваться подобным образом только в случае мутации генов, отвечающих за предотвращение случайного деления клеток, например, гена p53. Тем не менее наш организм способен замечать подобные мутации. Определенные биологические системы отвечают за разрушение мутированных клеток, способных причинить нам вред.

У человека есть несколько корректирующих генов, содержащих инструкции об уничтожении поврежденных клеток. «На это ушли миллионы лет эволюции, — говорит Чарльз Суонтон из Института Фрэнсиса Крика в Великобритании. — Этот механизм хорош, но не идеален».

Угроза исходит от небольшого числа поврежденных клеток, которые остались незамеченными. Со временем одна их них может вырасти и разделиться на сотни, а затем и тысячи раковых клеток. В результате это может привести к образованию опухоли, состоящей из миллиардов клеток.

Эта проблема очень серьезна. Если у человека уже есть раковая опухоль, он будет страдать от онкологии до тех пор, пока не удастся уничтожить все раковые клетки до одной. Если хотя бы нескольким из них удастся выжить, они снова начнут размножаться, и опухоль вернется.

Далеко не все раковые клетки опухоли похожи друг на друга. В процессе их деления могут возникать мутации, способные влиять на их поведение. Иными словами, такие клетки развиваются. По мере мутации клеток в опухоли они приобретают еще большее генетическое разнообразие. Затем в дело вступает эволюция, отбирающая наиболее злокачественные из них.

Генетическое разнообразие — это «основа жизни, это то, что питает естественный отбор», говорит Суонтон. Он имеет в виду концепцию эволюции посредством естественного отбора, впервые предложенную Чарльзом Дарвином в 1859 году.

Раковые клетки, как и разные виды живых существ, будь то человек, львы, лягушки и даже бактерии, со временем приобретают различия в структуре или последовательности генов. «Опухоли развиваются не линейно, — подчеркивает Суонтон. — Они эволюционируют по принципу разветвления, и это означает, что в опухолях не бывает двух одинаковых клеток».

Ученые выяснили, что по мере развития клетки опухоли становятся все более злокачественными. «По сути, мы имеем дело с ветвями эволюции, которые отвечают за разнообразие и жизнеспособность, что позволяет группам клеток выживать после терапии и сводить на нет усилия врачей», — говорит Суонтон.

Тот факт, что опухоли постоянно меняют свою генетическую структуру — это одна из причин, по которым раковые клетки так трудно уничтожить. Именно поэтому Суонтон и другие специалисты в этой области в борьбе с раком используют эволюционный подход. Суонтон, специализирующийся на раке легких, занимается и клинической практикой, и научными исследованиями. Он надеется, что результатом его работы станет создание эффективного и адресного лечения.

Раковую опухоль можно сравнить с деревом: у нее тоже есть ствол и ветви. В основании находятся те самые первые мутации, которые и привели к образованию опухоли. Все они должны содержаться в каждой клетке опухоли. Теоретически терапия, направленная против этих базовых мутаций, должна разрушать все клетки опухоли.

Этот подход уже используется в некоторых видах терапии. К ним относятся лечение рака легких при помощи препарата, воздействующего на рецептор EGFR, и применение ингибитора мутированного белка BRAF в случае меланомы. Проблема заключается в том, что эти виды лечения зачастую не приносят желаемых результатов. Даже при целенаправленном лечении со временем вырабатывается устойчивость к терапии.

«Это случается потому, что в ветвях опухоли присутствует одна или несколько клеток, имеющих мутацию, отвечающую за резистентность. Это позволяет им выиграть схватку», — говорит Суонтон. Другими словами, некоторые ветви ракового дерева в процессе развития приобрели способность противостоять атакам, направленным на базовые мутации. При лечении они не погибают.

Суонтон и его коллеги изучили этот вопрос, чтобы понять, смогут ли они разработать лечение, дающее лучшие результаты. В среднем опухоль состоит из триллиона раковых клеток. Некоторые из них уже научились не реагировать на попытки воздействия через базовую мутацию.

Но что если терапия будет направлена сразу против двух базовых мутаций? Вряд ли многие клетки приспособились настолько хорошо, что смогут выжить в подобных условиях. Суонтон и его коллеги провели подсчеты, чтобы выяснить, сколько базовых мутаций в раковом «стволе» им нужно будет атаковать одновременно, чтобы уничтожить все раковые клетки до одной.

Оказалось, что достаточно трех. Согласно оценке ученых, достаточно справиться с тремя мутациями одновременно, чтобы «срубить ствол» и разрушить все клетки опухоли. Однако подобное лечение не будет дешевым. Для этого необходимо изучить рак, от которого страдает конкретный пациент, и определить, какие базовые мутации свойственны его опухоли, чтобы знать, какие виды лечения будут эффективными.

«Мы собираемся анализировать опухоли и на этой основе создавать индивидуальные ангигены для каждого пациента», — объясняет Суонтон.  Ученый Альберто Барделли из Туринского университета (Италия) специализируется на исследовании рака прямой и толстой кишки.

В своих поисках решения проблемы резистентности он также руководствуется принципами теории эволюции. «Я был очень огорчен, когда обнаружил, что все опухоли стали резистентными», — говорит он о своей прошлой работе. Сейчас Барделли использует этот факт для разработки новой противораковой терапии. Он начинает «дразнить» резистентные раковые клетки, которые он называет клонами.

Пациентам дают определенные лекарства и затем ищут клетки, которые начинают особенно активно делиться, выработав резистентность к лекарствам.  После этого пациент прекращает принимать лекарства, и фактор эволюционного отбора, способствовавший активному росту клетки, пропадает.

Без него другие клетки опухоли также получают возможность размножаться. Они начинают борьбу против доминантного клона. По сути, рак уничтожает сам себя. Дождавшись момента, когда другие клоны немного наберутся сил, Барделли возобновляет лекарственную терапию, так как новые клоны еще не успели выработать резистентность.

Барделли называет это «войной клонов»: «Мы сталкиваем клонов между собой, ждем, кто победит, а потом убираем фактор давления, то есть лекарство». «На данном этапе победители еще недостаточно сильны и начинают погибать под натиском остальных клеток. Так опухоль убивает сама себя».

«Мне хотелось бы использовать те клетки, на которых терапия не действует, для борьбы с остальными клетками», — говорит Барделли. Пока неизвестно, сработает эта тактика или нет. Группа ученых под руководством Барделли начнет клинические испытания летом 2016 года.

Эволюционные подходы могут показаться очень перспективными, но в то же время важно понимать, что существует множество факторов, которые способствуют появлению рака. В 2013 году одно из крупнейших генетических исследований позволило достичь существенного прогресса в этой области.

Ученые изучили геномы онкологических больных в поисках «сигнатур» 30 наиболее распространенных раковых мутаций. Эти сигнатуры представляют собой небольшие химические изменения ДНК у больных, страдающих различными видами рака, включая рак легких, кожи и яичников.

Один из участников исследовательской группы Эндрю Бьянкин, хирург Университета Глазго (Великобритания), говорит, что удалось выявить повреждения ДНК, красноречиво свидетельствовавшие о причине заболевания. «В случаях рака кожи, такого как меланома, мы можем найти сигнатуры, указывающие на воздействие УФ-лучей, в случае рака легких — на курение, — объясняет Бьянкин. — Кроме того, можно выявить признаки генетически унаследованной неспособности к восстановлению ДНК».

Помимо известных раковых сигнатур, исследователям удалось обнаружить нестандартные схемы образования рака, причина которых осталась неясна. «Сейчас мы прилагаем все усилия для того, чтобы разобраться в этом», — говорит Бьянкин.

Основной задачей для ученых и организации Cancer Research UK, профинансировавшей исследование, станет выяснение причин подобных генетических изменений. Понять причины возникновения рака и найти новые способы лечения очень важно. Но другие ученые считают, что на данный момент нужно сосредоточиться на профилактике.

Ведь факторы риска, способствующие возникновению раковых мутаций, хорошо известны: это курение и воздействие ультрафиолета.

Отис Броули, главный медицинский специалист Американского онкологического общества, считает, что борьба с этими рисками поможет предотвратить множество случаев рака. Он приводит пугающую статистику: в 1900 году стандартизированный по возрасту уровень смертности от рака в США был равен 65 случаев на 100 тыс. человек, но всего 90 лет спустя эта цифра увеличилась до 210 смертей на 100 тыс.

«Если за 90 лет этот уровень так сильно вырос, значит, на то есть причина, — говорит Броули. — Если ее устранить, число раковых заболеваний снизится». За последние два десятилетия уровень смертности снизился на 25%. «Этого удалось достичь во многом благодаря профилактике рака», — считает Броули.

Таким образом, можно утверждать, что возникновение некоторых смертельных форм рака удается предотвращать. Так, например, одна треть смертельных случаев рака в США вызвана курением. Организация Cancer Research UK называет курение одним из тех факторов смертности, которые лучше всего поддаются профилактике«.

В то же время, несмотря на снижение уровня смертности, число случаев рака неуклонно растет. В некоторой степени это можно объяснить улучшившейся диагностикой, в результате чего выявляется и учитывается больше случаев. В частности, это верно для рака простаты.

Но еще более убедительная причина роста числа раковых заболеваний — увеличение продолжительности жизни. «Если вы проживете достаточно долго, вам не избежать рака», — считает Бьянкин. «Если мы решим, что все мы хотим жить больше 70 лет, нам нужно смириться с мыслью, что рано или поздно мы заболеем той или иной формой рака», — согласен с ним Барделли.

Итальянский ученый считает, что это неизбежно, так как наши клетки недостаточно развиты для того, чтобы сохранять ДНК на протяжении столь долгого срока жизни. Броули же вообще заявляет, что любой человек старше 40 лет не сможет уберечься от мутации, способной на каком-то этапе его жизни вызвать рак.

Это звучит тревожно, но, к счастью, наши естественные защитные механизмы, как правило, способны избавляться от мутаций, разрушая мутировавшие клетки до того, как те превратятся в полноценную опухоль. Даже несмотря на то, что рост числа раковых заболеваний — почти неизбежное последствие улучшения других показателей нашего здоровья, разработка лучших способов лечения движется быстрыми темпами.

Вполне вероятно, что ученые смогут осуществить прорыв в этой области, изучая то, как «эволюция борется с эволюцией».  «Наш организм должен начать использовать ресурсы, которые накапливались в течение многих миллионов лет», — говорит Барделли.

«Надежда есть. Я уверен, что мы победим рак, — утверждает он. — Иногда мы терпим неудачу из-за неправильной постановки проблемы. Не стоит никого в этом винить, ведь именно так работает наука».

Запрещенные в России организации