Письмо, в котором выражается просьба дать пояснение
Безопасность и иммуногенность гетерологичной первичной вакцины против covid-19 на основе векторов rAd26 и rAd5 в двух составах: проведенные в России два открытых нерандомизированных исследования на 1-й и 2-й фазах.
Денис Ю. Логунов, Инна В. Должикова, Ольга В. Зубкова, Амир И. Тухватуллин, Дмитрий В. Щебляков, Алина С. Джаруллаева, Дарья М. Грусова, Алина С. Ерохова, Анна В. Ковыршина, Андрей Г. Ботиков, Фатима М. Ижаева, Ольга Попова, Татьяна А. Ожаровская, Илиас Б. Эсмагамбетов, Ирина А. Фаворская, Денис И. Зрелкин, Дарья В. Воронина, Дмитрий Н. Щербинин, Александр С. Семихин, Яна В. Симакова, Елизавета А. Токарская, Надежда Л. Лубенец, Дарья А. Егорова, Максим М. Шмаров, Наталья А. Никитенко, Лола Ф. Морозова, Елена А. Смолярчук, Евгений В. Крюков, Владимир Ф. Бабира, Сергей В. Ворисевич, Борис С. Народицкий, Александр Л. Гинцбург
Резюме
Тема. Мы разработали гетерологичную вакцину против covid-19, состоящую из двух компонентов — вектора рекомбинантного аденовируса 26-го типа (rAd26) и вектора рекомбинантного аденовируса 5-го типа (rAdS), оба переносят ген спайкового гликопротеина (rAd26-S и rAd5-S) коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-CoV-2). Мы стремились оценить безопасность и иммуногенность двух составов (замороженной и лиофилизированной) этой вакцины.
Открытое письмо Логунову Д.Ю. и соавторам работы: «Безопасность и иммуногенность гетерологичной первичной вакцины против covid-19 на основе векторов rAd26 и rAd5 в двух составах: проведенные в России два открытых нерандомизированных исследования на 1-й и 2-й фазах». Lancet. 2020; o(o). doi:10.1016/S0140-6736(20)31866-3
и Ричарду Хортону (редактору The Lancet).
Тема
В исследовании представлены результаты 1-й и 2-й фазы исследования вакцины на основе аденовируса с использованием векторов Ad5 и Ad26 для спайкового белка SARS-CoV-2 в качестве антигена и двух различных составов (жидкой и лиофилизированной).
Во время нынешней пандемии вполне понятен крайний интерес и чаяния общественности, которые ожидают появление эффективной вакцины. Однако те же самые причины должны побуждать научное сообщество уделять еще больше внимания научным доказательствам и лежащим в их основе данным, и поэтому крайне важно, чтобы они были полностью доступны для тщательного изучения. Численная информация, касающаяся всех экспериментов, и исходные файлы FACS в формате fcs были бы, например, большим подспорьем, поскольку они помогли бы специалистам дать оценку настоящего исследования, позволяя напрямую воспроизводить все анализы и результаты, а не пытаться делать это на основе данных, извлеченных или выведенных из цифровых данных.
Из-за отсутствия исходных данных исследование, описанное в статье и опубликованное в журнале Lancet, потенциально представляет большой интерес, но здесь также возникают несколько разного рода проблем. Далее мы о них вкратце сообщим.
Возможные несоответствия данных на рисунках 2,3 и 4
На рисунке 2 авторы сообщают об обратном титре RBD IgG и нейтрализующих антителах в разные моменты времени для всех групп пациентов (которым вводили различные препараты). Как видно из следующего рисунка, существует несколько шаблонов данных, которые неоднократно используются для описанных экспериментов. С этой целью было бы очень полезным как для статьи (и, следовательно), так и для интерпретации результатов показать объединение измерений для каждого человека в каждый момент времени. Данное предложение также применимо к аналогичным измерениям на других рисунках рукописи.
В красных квадратах девять из девяти добровольцев, которым вводили rAd26-S, по-видимому, имели идентичные титры антител на 21-й и 28-й день; это также верно для семи из девяти добровольцев, которым вводили rAd5-S (желтые прямоугольники). Кроме того, в голубых прямоугольниках мы можем видеть все экспериментальные значения, которые различаются в отношении постоянного значения в двух совершенно несвязанных экспериментах; и восемь из девяти экспериментальных значений полностью сохранены среди двух других совершенно не связанных между собой групп добровольцев (зеленые прямоугольники).
Мы понимаем, что в этом случае исследуемая переменная является дискретной (представляющей обратную величину разведения), вместе с тем, нам все же кажется, что на основании простых вероятностных оценок факт наблюдения такого большого количества значений данных, сохраненных среди различных экспериментов, очень маловероятен.
На рисунке 3, предназначенном для представления результатов клеточного ответа на различные составы, используемые для тестирования добровольцев, в следующем рисунке повторяющиеся экспериментальные значения выделены теми же цветами, что и в предыдущем случае, при этом имеются следующее важное различие: в данном случае исследуемая переменная (% пролиферации клеток) является по своей сути непрерывной, что еще более снижает вероятность совпадения точек данных в разных экспериментах.
На рисунке 4, который предназначен для демонстрации образования нейтрализующих антител против аденовирусных векторов, используемых в вакцине, снова очевидны проблемы, подобные тем, которые наблюдаются на рисунке 2. Цветные прямоугольники на рисунке должны быть обозначены как в предыдущих случаях.
Просим обратить внимание, что ввиду отсутствия исходных числовых данных нельзя сделать окончательных выводов о надежности представленных вами данных, особенно в отношении обнаруженных явных дубликатов.
Дальнейшие проблемы
Авторы не указали в достаточной степени характеристики, имеющие отношение к выздоравливающим пациентам, которых использовали в качестве контрольной группы для оценки гуморального ответа на рисунке 2. Как они были сопоставлены с различными группами добровольцев, включенных в исследование? Поскольку имеются несколько выздоравливающих контрольных пациентов, которые, по-видимому, относятся к группе серонегативных, а также тех, у кого был зафиксирован отрицательный ответ на нейтрализующие антитела, нам также важно знать, когда была собрана их плазма — у каждого пациента, сколько дней прошло с момента появления симптомов и серонегативиной реакции?
Подписи
Проф. Энрико Буччи — Университет Темпл (США)
Д-р Джозеф Бертолини — в отставке (Австралия)
Проф. Раффаэле Калоджеро — Туринский университет (Италия)
Проф. Эрнесто Карафоли — VIMM (Италия)
Д-р Пьеро Карнинчи — Центр интегративных медицинских наук RIKEN (Япония)
Англ. Сильвано Колетти, Chelonia SA (Швейцария)
Проф. Пеллегрино Конте — Палермский университет (Италия)
Проф. Андреа Коссарицца — Университет Модены и Реджо-Эмилии (Италия)
Проф. Микеле Де Лука — Университет Модены и Реджо-Эмилия (Италия)
Д-р Андреа Гриньолио — CNR (Италия)
Д-р Маттиас Гёрлах — Институт старения им. Лейбница — Институт им. Фрица Липмана (Германия)
Профессор Самир Каббабе — Университетская больница Каракаса (Венесуэла)
Проф. Кристина Муссини — Университет Модены и Реджо-Эмилия (Италия)
Проф. Луиджи Маркионни — Weill-Cornell Medicine (Медицинский колледж им. Джоан & Сэнфорд Уэйллов при Корнелльском университете) (США)
Проф. Анджело Парини — INSERM (Франция)
Профессор Джанлука Сбарделла — Салернский университет (Италия)
Проф. Лоретта Туосто — Римский университет «Ла Сапиенца» (Италия)
Профессор Антонелла Виола — Universita degli studi di Padova (Италия)
Доктор Джеймс Уотсон — Университет Махидол (Таиланд)
Доктор Стефано Зона — Департамент первичной медико-санитарной помощи AUSL Модена (Италия)