Холодным мартовским утром Каури Стефаунссон ехал на машине по ветреным улицам Рейкьявика и слушал радио. Всемирная организация здравоохранения только что объявила, что, по ее оценкам, примерно 3,4% всех людей, зараженных вирусом SARS-CoV-2, умрут — шокирующе высокий уровень смертности, в 30 раз выше, чем от сезонного гриппа.
Однако проблема этих оценок заключалась в том, что они основывались на числе зарегистрированных случаев covid-19, а не на всех, включающих в себя также и мягкое или бессимптомное течение болезни. «Я не мог понять, как им удалось это рассчитать, не учитывая распространение вируса», — вспоминает Стефаунссон, основатель и глава компании deCODE genetics, которая занимается вопросами генома человека и находится в Рейкьявике. Он был убежден: чтобы разобраться в проблеме эпидемии и защитить от нее жителей Исландии, необходим всеобъемлющий научный подход.
Когда Стефаунссон добрался до офиса, он позвонил в управление американской фармацевтической компании Amgen, которой принадлежит deCODE, и спросил, можно ли ему задействовать ресурсы deCODE, чтобы проследить за распространением вируса, который достиг берегов Исландии только шесть дней назад. «„Боже, конечно, так и поступай", — ответили они», — рассказывает Стефаунссон.
На протяжении следующих девяти месяцев deCODE и Управление здравоохранения Исландии, которое курирует медицинское обслуживание, работали рука об руку, делились идеями, данными, лабораторными пространствами и персоналом. Мощное партнерство вкупе с небольшими размерами Исландии поставили страну в завидное положение: здесь известно о малейшем перемещении вируса. Ученые и медики отследили состояние здоровье каждого человека с положительным результатом анализа на SARS-CoV-2, секвенировали генетический материал отдельных вирусного изолята и протестировали на инфекцию больше половины всех 368 тысяч обитателей острова.
В процессе анализа этого массива данных, которым ученые занимались до поздней ночи, были получены первые выводы о том, как коронавирус распространяется среди населения. Согласно этим данным, например, половина инфицированных переносят болезнь бессимптомно, дети заболевают с меньшей вероятностью, чем взрослые, а самые частые симптомы легкого течения covid-19 — это мышечные и головные боли и кашель, а не жар. «Научные исследования были огромной частью процесса», — поясняет Рунольвюр Палссон, глава терапевтического отделения в Landspitali — Национальном университетском госпитале Исландии. День за днем исследователи deCODE и сотрудники госпиталя собирали и интерпретировали данные.
Но достижения касаются не только академической сферы. Благодаря науке Исландии удалось предотвратить множество смертей: статистика показывает, что в этой стране смертность составляет менее семи человек на сто тысяч, в то время как в США и в Великобритании умирают восемьдесят на сто тысяч. Кроме того, Исландии удалось предотвратить новые вспышки болезни, не закрывая границы. С середины июня страну посетили туристы из 45 стран. Сотрудничество снова начало набирать обороты в сентябре, когда стране угрожала вторая большая волна заражений.
Осторожные шаги
Covid-19 — не первая пандемия, достигшая исландских берегов: в октябре 1918 года в центральном порту Рейкьявика пристали два судна, принесшие с собой пандемию гриппа. Через шесть недель две трети населения столицы оказалось заражено.
Век спустя исландское правительство подготовилось лучше. Уже в начале января, за два месяца до того, как covid-19 добрался до острова, вступил в действие национальный план готовности к пандемии. «С самого начала мы решили, что применим стратегию изоляции, карантин и отслеживания контактов» — говорит Торольвюр Гвюднасон, главный эпидемиолог Департамента здравоохранения. В рамках следования плану микробиологическая лаборатория университетского госпиталя начала тестировать жителей в начале февраля.
28 февраля мужчина, вернувшийся с горнолыжного курорта в северо-восточной Италии, сдал положительный анализ на коронавирус. За неделю число случаев возросло с одного до 47, и это стало лишь началом грядущего крещендо. Работники здравоохранения стали заказывать сотни тестов в день, один из аппаратов госпиталя, служащий для выделения и очищения РНК, сломался от слишком интенсивного использования. «Мы не справлялись со всеми поступающими пробами», — вспоминает Карл Кристинссон, глава отделения микробиологии Университетского госпиталя.
К 13 марта deCODE приступил к обследованию широкой общественности и быстро сумел взять на себя большую часть проб, поступивших в госпиталь. Компания перепрофилировала в центр тестирования на covid-19 крупный центр фенотипирования, который более двух десятилетий использовался для изучения генетики исландцев. «Казалось, будто эти предшествующие коронавирусу 24 года были просто тренировочным периодом, — отмечает Стефаунссон. — Мы бросили на тестирование все наши силы».
У компании есть персонал и оборудование, позволяющие секвенировать 4 тысячи полных человеческих геномов в неделю, и это будет частью их обычной исследовательской деятельности, рассказывает Стефаунссон. Весной компания отложила в сторону эти задачи, чтобы направить свои аналитические ресурсы и технологии секвенирования на противостояние пандемии.
Главной задачей компании deCODE было обследование широких групп населения на предмет заражения covid-19. Сегодня сдать анализ может любой житель Исландии, даже с малейшими симптомами. Исландцы записываются на тестирование онлайн, используя специальное программное обеспечение, разработанное deCODE. В центре тестирования нужно показать штрих-код на телефоне, чтобы автоматически напечатать квиток на мазковую пробу. Взятый образец отправляется в лабораторию, которой совместно заведуют deCODE и университетский госпиталь. Она располагается в штаб-квартире deCODE и открыта с 6:00 до 22:00. Результаты всегда готовы в течение суток, но нередко их можно получить уже с 16:00 до 18:00. «Сейчас наша пропускная способность составляет 5 тысяч образцов в день», — поясняет Кристинссон. На сегодняшний день коллеги протестировали в совокупности 55% населения страны.
Если результат теста отрицательный, человек получает сообщение «все чисто». Если же он положительный, то запускаются две цепочки действий: одна в госпитале, другая в лаборатории.
Госпиталь регистрирует пациента в централизованной базе данных и на 14 дней подключает к сервису удаленного наблюдения за состоянием здоровья в амбулаторной клинике, специализирующейся на covid-19. Пациенту регулярно звонят медсестра или терапевт, которые ведут его историю болезни и социальных контактов. Они опрашивают пациента по стандартному опроснику на предмет проявления 19 симптомов. Все данные вносятся в национальную электронную систему медицинского учета. Систему сбора данных в середине марта создала группа ученых-клиницистов из госпиталя, которые ориентировались на научные цели. «Мы решили задокументировать результаты клинических исследований в структурированном виде, чтобы их было удобно использовать для дальнейших изысканий», — рассказывает Палссон.
В лаборатории каждый образец анализируют на количество вируса, что является индикатором степени заразности и опасности заболевания. Полное РНК генома вируса секвенируется, чтобы определить штамм вируса и проследить его происхождение.
Этот подход мог бы сработать и в других странах, имеющих подобные ресурсы, например, в США, где разработаны все методы, которыми сейчас пользуется deCODE, считает Стефаунссон. В действительности в начале пандемии многие лаборатории США начали предлагать тестирование на коронавирус, но столкнулись с нормативными и административными препонами, причиной которых, по мнению критиков, стал дефицит федерального руководства. «Это могло бы стать для академических кругов США чудесной возможностью показать свою ценность, но этого не произошло, — рассказывает Стефаунссон. — Это меня удивило».
Вирусные отпечатки
Исследователи deCODE, в университетском госпитале и в Департаменте здравоохранения начали анализировать массив данных в начале марте и быстро опубликовали несколько предварительных результатов. «Когда мы начали получать данные, мы не могли противостоять искушению попробовать вытащить из них что-нибудь целостное», — рассказывает Стефаунссон.
Результаты, полученные при анализе covid-19 в Исландии, ограничены тем фактом, что они базируются на данных небольшой и генетически гомогенной популяции, если сравнивать с другими странами, отмечает Палссон. Но в некоторых случаях небольшой размер становится преимуществом, ведь это дало возможность провести детальный анализ данных всей популяции.
В начале весны большинство исследований covid-19 в мире касалось пациентов с тяжелым или средней тяжести течением болезни. Тестируя широкие группы населения в Исландии, в deCODE сумели отследить вирус у зараженных без симптомов и с легким течением болезни. Из всех 9199 человек, у которых взяли анализы в рамках тестирования населения с 13 марта по 4 апреля, положительный результат был у 13,3%. В этой группе зараженных в момент тестирования у 43% болезнь протекала бессимптомно. «Данное исследование стало первым, предоставившим высококачественные доказательства того, что инфекции covid-19 часто протекают бессимптомно», — говорит Джейд Бенджамин-Чанг, специалист по эпидемиологии в Калифорнийском университете в Беркли. Она использовала исландские данные, чтобы оценить уровень инфицирования SARS-CoV-2 в США. «Это было единственное известное нам в тот момент популяционное исследование, проведенное на выборке большого объема».
Исследование меньшей по размеру популяции, проведенное в одном итальянском городке, пришло к похожим заключениям о бессимптомном протекании инфекции несколько месяцев спустя. Когда в городке Во умер 78-летний мужчина, первая жертва covid-19 в Италии, губернатор региона изолировал город и отдал распоряжение взять анализ у 3,3 тысяч жителей. После первичного этапа тестирования по заказу правительства глава кафедры микробиологии Падуанского университета Андреа Кризанти спросил местное управление, можно ли его команде провести второй этап. «Тогда мы смогли бы измерить эффективность локдауна и системы отслеживания контактов», — говорит Кризанти, который в настоящее время выступает по поручению Имперского колледжа Лондона. Местные власти согласились. На основании результатов двухэтапного тестирования исследователи установили, что локдаун и изоляция снизили передачу вируса на 98% и что, в соответствии с исландскими результатами, 43% инфекций на обоих этапах тестирования были бессимптомными.
Помимо отслеживания бессимптомных случаев, исследователи в Исландии пришли к заключению, что вероятность того, что у детей младше десяти лет будет положительный результат анализа, вполовину ниже, чем у детей десяти лет и старше. Этот вывод подтверждает проведенное в Во исследование Кризанти, а также исследования в Великобритании и США. Кроме того, команда deCODE проанализировала генетический материал вируса, полученного в результате каждого положительного анализа, и использовала пептидные карты, чтобы отследить происхождение и распространение вируса. Исследователи обнаружили, что большинство первоначальных заражений были импортированы с горнолыжных курортов, а более поздние передачи инфекции произошли на местном уровне, в семьях.
Этот подход отслеживания генетического материала, называемый молекулярно-эпидемиологическим, был применен и в Новой Зеландии, где тоже дал хорошие результаты. В марте правительство страны ввело строгий общенациональный локдаун, направленный на ликвидацию вируса. «По большому счету население Новой Зеландии в большей или меньшей степени провело дома семь недель. После этого мы стали страной, свободной от вируса», — рассказывает Майкл Бейкер, исследователь состояния здоровья населения в Университете Отаго в Веллингтоне. Это настоящий подвиг для страны, где проживают 5 миллионов человек — в 13 раз больше, чем в Исландии.
Генетический анализ первой волны в Новой Зеландии с марта по май показал, что строгий локдаун сразу же дал результаты. Репродуктивное число — количество людей, зараженных каждым носителем вируса, — упало с 7 до 0,2 в течение первой неделе в самом большом кластере. Секвенирование данных показало, что августовская вспышка заражений в Окленде, источник которой до сих пор не известен, вызвана вирусами, имеющими одно и то же происхождение. Это убедило органы здравоохранения, что нарушение имело место только единожды. «Геномика сыграла решающую роль в отслеживании происхождения новой волны коронавируса в Новой Зеландии», — говорит Джемма Гейгэн, микробиолог в Университете Отаго, которая вела проект совместно с Йопом де Лихтом из Института исследований окружающей среды в городе Порируа.
Более полная картина
Этим летом в университетском госпитале команда Палссона использовала результаты клинических исследований, чтобы изучить полный спектр проявлений болезни, вызываемых SARS-CoV-2. Самыми частыми симптомами среди 1797 человек с положительным анализом в период между 31 января и 30 апреля были мышечная и головная боль, а также непродуктивный кашель, но не температура, которая указана в списках симптомов Центра по контролю над заболеваниями США и Всемирной организации здравоохранения. Использование таких определений при проведении тестирования приводит к тому, что растет вероятность пропустить людей с симптомами covid-19, говорит Палссон. «Надеюсь, другие тоже придут к тем же заключениям, что повлечет за собой изменение критериев», — добавляет он.
Результаты, полученные командой Палссона, в Исландии спровоцировали прямое медицинское вмешательство: тех, у кого наблюдаются любые симптомы обычной простуды или боли, побуждают сдать анализ, а госпитали относят состояние новых пациентов к одной из трех стадий протекания болезни в соответствии с симптоматикой, и это в свою очередь определяет уровень оказания медицинской помощи.
Новейшее исландское исследование сосредоточилось на важнейшем вопросе, связанном с covid-19: как долго длится иммунитет к SARS-CoV-2? Команда deCODE установила, что высокий уровень антител сохраняется в крови 91% зараженных людей в течение четырех месяцев после постановки диагноза, что идет вразрез с ранее полученными результатами, согласно которым количество антител в крови быстро уменьшается вскоре после болезни. Не исключено, что противоречащие друг другу результаты получены на материале двух разных поколений антител. В статье редактора, которая прилагается к исследованию, Гэлит Элтер из Гарвардской медицинской школы в Бостоне, штат Массачусеттс, и Роберт Седер из Центра разработки вакцин в Национальном институте здравоохранения США в городе Бетесда, штат Мэриленд, предполагают, что первое поколение образовано короткоживущими клетками плазмы, которые ответили на острую инфекцию, второе же поколение антител, сформированное долгоживущими клетками, создает продолжительный иммунитет.
И, наконец, Стефаунссон сумел истолковать расплывчатые статистические данные, которые вначале его озадачили, — коэффициент летальности при заражении, или процент зараженных людей, которые умрут от болезни. С самого начала пандемии коэффициент летальности варьировался от менее 0,1% до колоссальных 25% в зависимости от масштабов исследования и возраста популяции. Большинство исследований, число которых растет, сходятся на 0,5-1%. В Исландии, где средний возраст составляет 37 лет — то есть он невысок в сравнении с другими богатыми нациями — а у пациентов есть доступ к высококачественной системе здравоохранения, по данным команды Стефаунссона, коэффициент летальности составляет 0,3%.
Новая волна
15 июня Исландия открыла границы для жителей 31 европейской страны, прибывающих с визитами не первой необходимости. Месяц спустя, 16 июля, страна сняла ограничения для еще 12 стран, включая Канаду, Новую Зеландию и Корею. Открытие границ поддержало туристическую отрасль, переживающую не лучшие времена, хотя количество приезжающих было невелико — на 75-80% процентов меньше, чем летом 2019 года, по данным Исландского туристического управления.
Затем, 10 августа, пара туристов, сдавшая положительный анализ в аэропорту Рейкьявика, проигнорировала требования и отправилась в город. Это нарушение привело к небольшому увеличению числа инфекций в августе. Их эпицентром стали два бара и фитнес-центр, которые посетили туристы. Затем, в середине сентября, количество заражений резко выросло с 1 до 55 в неделю. «Этот клон вируса сумел распространиться и вызвать повсюду неявные инфекции, особенно в Рейкьявике, где мы внезапно увидели прирост, — рассказывает Гвюднасон. — Вот свидетельство того, как сложно ограничить распространение вируса».
К октябрю коронавирус распространился среди населения больше, чем во время первой волны. Максимальное количество заражений насчитывало 291 в день. 17 октября количество активных инфекций, наконец, начало снижаться, что, по мнению исследований, произошло благодаря широкомасштабному тестированию, процедурам отслеживания, карантину, а также новым ограничениям, наложенным правительством, и акценту на том, как важно носить маски. «Надеюсь, скоро мы сможем начать снимать ограничения», — говорит Гвюднасон.
Несмотря на всплеск инфекции, страна не закрывает границы для туристов из некоторых стран, хотя требования при въезде теперь более строгие. Путешественники должны либо провести в самоизоляции 14 дней после приезда, либо сдать два диагностирующих теста: сначала после приезда и пяти дней карантина, а потом еще один. Этот метод позволил обнаружить, что у 20% людей с первый отрицательным тестом второй оказывается положительным, отмечает Гвюднасон. Цифра высока, но она согласуется с предыдущими результатами. Новые требования, похоже, остановили множество штаммов вируса, которые иначе проникли бы в страну.
В отличие от Новой Зеландии, которая закрыла свои границы, идею полного уничтожения вируса Исландия никогда не поддерживала, опасаясь, что без туризма станет банкротом. Таким образом, очень вероятно, что новые заражения продолжат возникать, говорит Гвюднассон. Более того, и он, и другие исследователи считают, что нынешняя вспышка заболевания возникла из-за усталости от пандемии: люди начали пренебрегать профилактическими мерами, хотя в течение нескольких месяцев были осторожны. «Думаю, нам придется иметь дело с вирусом и подавлять его по мере возможности, пока мы не получим вакцину», — поясняет исследователь.
Исследование продолжается каждую свободную минуту. Команда Палссона планирует изучить эффект вирусной нагрузки на результативность лечения и передачу вируса и использовать данные по отслеживанию контактов, чтобы выделить факторы риска в случаях чрезвычайного распространения вируса. «У нас есть информация о домохозяйствах, где заболели почти все, а в других случаях носители инфекции ходят на работу, но никто не заболевает, — рассказывает Палссон. — Разобраться в этом непросто».
В deCODE Стефаунсссон и его коллеги исследуют клеточный иммунный ответ и пытаются установить, вырабатываются ли у тяжело переносящих covid-19 пациентов антитела, направленные против их собственных тканей. Вместе с командой университетского госпиталя deCODE сотрудничают по вопросу долговременных эффектов от covid-19 и исследуют, как генетика влияет на вероятность заражения и ответ на него.
«Мы уже давно стремимся собирать все, что узнаем о болезнях человека, и публиковать информацию, — говорит Стефаунссон. — Нет причин не воспользоваться этой возможностью».