Мир африканского голого землекопа - это враждебная среда. Там - абсолютная темнота, промозглая влажность и полным полно этих самых саблезубых созданий, похожих на сосиски. В 1980-х годах ученые сделали удивительное открытие, выяснив, что голый землекоп живет подобно термитам. В его колонии есть одна доминирующая «королева», выкармливающая потомство, и огромное количество не размножающихся взрослых помощников, никогда не покидающих пределы своего родового гнезда. Но на этом странности не заканчиваются. Голый землекоп, в отличие от других млекопитающих, легко переносит изменения температуры тела, которые объясняются отсутствием изолирующего слоя меха. На его розовой коже вообще нет волос, за исключением редкой щетины по всему телу, которая создает некое подобие чувствительной антенной решетки, помогающей ему отыскивать дорогу в темноте. И кожа, и верхние дыхательные пути грызуна совершенно нечувствительны к химическим раздражителям, - таким, как кислоты и капсаицин (острый ингредиент перца чили). Самое удивительное заключается в том, что голый землекоп легко обходится какое-то время без кислорода, хотя у других млекопитающих это вызывает необратимое поражение мозга. Кроме того, он невосприимчив и ко многим другим стрессогенным факторам, - таким, как фитотоксины и тяжелые металлы, находящиеся в почве, где это животное живет. В отличие от других млекопитающих, голый землекоп никогда не болеет раком и сохраняет свои гены в целости и в рабочем состоянии даже в преклонном крысином возрасте. Именно поэтому у него такая большая продолжительность жизни. В отличие от схожих с ним по размером мышей, которые живут всего 2-4 года, голый землекоп может вполне успешно и плодотворно жить более 30-ти лет, сохраняя нормальную деятельность организма и репродуктивные функции.

Сегодняшние гипотезы по поводу наличия у грызуна столь необычных черт сосредоточены вокруг столь же необычного образа жизни голого землекопа. Эти млекопитающие живут большими семейными группами в сложных системах подземных тоннелей. Они защищены от резких колебаний температур, от хищников и болезнетворных микроорганизмов, но им приходится жить в условиях низкого содержания кислорода и высокой концентрации углекислого газа, что вызвано большим количеством особей в колонии (обычно от 100 до 300), когда грызуны живут и дышат в тесных норах, которые очень слабо вентилируются. Необычное взаимодействие этих животных с окружающей средой и их социальная структура вызывает к ним значительный интерес, что важно для понимания эволюции и специализации, а также для изучения молекулярных механизмов, лежащих в основе богатырского здоровья голого землекопа и проникновения в суть человеческих болезней.

Нет кислорода? Нет проблем!


У большинства млекопитающих, в том числе - у человека, повреждение мозга наступает уже через 3-4 минуты кислородной недостаточности. Дело в том, что в тканях головного мозга запас энергии небольшой, и постоянный приток кислорода просто необходим для ее выработки. Поэтому, когда поступление кислорода в мозг снижается или полностью блокируется, в клетках мозга заканчивается энергия, и быстро начинается их разрушение. Это самая большая проблема для перенесших инфаркт и инсульт, поскольку в этом случае кровь перестает поступать в мозг. Однако мозговая ткань голого землекопа продолжает функционировать и без доступа кислорода, причем в три с лишним  раза дольше, чем у лабораторных мышей. А когда уровень кислорода восстанавливается до нормы, мозговая ткань у голого землекопа зачастую тоже восстанавливается в полном объеме даже после нескольких минут бездействия.

Несомненно, такая замечательная способность связана с теми проблемами, с которыми сталкиваются все подземные животные: это низкое содержание кислорода из-за слабого воздухообмена с поверхностью. Кислородное обеднение у голого землекопа выражено еще ярче, потому что эти грызуны живут большими группами, приток воздуха в их норы зачастую слабый, а газообмен ограничивается постепенным распространением воздуха и его турбулентностью, вызванной передвижением животных по тоннелям. Как же землекопы выживают в столь душной атмосфере?

Голый землекоп демонстрирует удивительную физиологическую приспособляемость для выживания в среде с низким содержанием кислорода. Гемоглобин в его красных кровяных клетках легче улавливает кислород, чем у других млекопитающих, и поэтому усваивает весь имеющийся его запас в тоннелях. Кроме того, у этого грызуна больше эритроцитов в расчете на единицу объема. Далее, интенсивность обмена веществ у него составляет лишь 70 процентов от показателя других грызунов, поэтому и расход кислорода у землекопа ниже. Но свой мозг голый землекоп защищает за счет стратегии, позаимствованной у младенцев.

Новорожденные млекопитающие, в том числе - люди, гораздо лучше переносят кислородную недостаточность, чем молодые и взрослые особи. Оказывается, ключевой фактор такой переносимости - это кальций. Обычно ключевую роль в клетках нашего головного мозга играют ионы кальция, помогающие, среди прочего, формировать память. Но это очень хрупкое равновесие: кальций в небольших количествах крайне важен для функционирования головного мозга, однако в чрезмерных количествах он может вызвать сумасшествие. Когда нервным клеткам не хватает кислорода, у них не остается энергии для регулирования поступления кальция. В результате кальция в организм поступает слишком много, и наступает отравление клеток. Это - основная причина гибели нейронов во время кислородного голодания.

В последние десять лет или около того ученые обнаружили, что мозг взрослого и ребенка использует в клеточной оболочке разные каналы для поступления кальция. Кальциевые каналы у ребенка в утробе матери во время кислородной недостаточности закрываются, защищая клетки головного мозга от избыточного поступления кальция. Этот механизм помогает ему, так как плод в теле матери получает гораздо меньше кислорода. Но когда ребенок появляется на свет, кислород он получает в изобилии, и эти каналы заменяются другими, которые в моменты кислородной недостаточности остаются открытыми, что зачастую вызывает гибель клетки.

Последние исследования голого землекопа показывают, что этот вид сохраняет кальциевые каналы наподобие детских и во взрослом возрасте. Соответственно, как показывают методы формирования изображения кальция, кислородная недостаточность ведет к поступлению гораздо меньшего количества кальция в мозг взрослого голого землекопа по сравнению с другими взрослыми млекопитающими. Эти выводы способны помочь в создании новой стратегии в медицине, которая окажется полезной людям, пострадавшим от инфаркта или инсульта, за счет увеличения количества «детских» кальциевых каналов в головном мозге. В клетках головного мозга взрослого человека такие каналы уже имеются; просто их недостаточно, чтобы защитить его во время кислородного голодания. Если изобрести лекарство, позволяющее быстро увеличивать количество «детских» кальциевых каналов в клетках головного мозга пострадавших от инфаркта или инсульта, то это станет ценной защитой человека в моменты, когда обогащенная кислородом кровь не доходит до мозга стабильно и в достаточном количестве.

Выкапывая себе жизнь под землей


Голый землекоп (Heterocephalus glaber) - это грызун, обитающий в жарких тропических регионах Африканского Рога. Немецкий естествоиспытатель Эдуард Рюппель (Eduard Rüppell), первым описавший голого землекопа в 1842 году, сначала подозревал, что наткнулся на больную особь - потому что  у грызуна не было меха, а зубы постоянно торчали вперед. И лишь когда удалось найти еще несколько особей, стало очевидно, что их странный внешний вид, из-за которого землекопа называют то саблезубой сосиской, то миниатюрным моржом, является нормой.

Голый землекоп живет в лабиринте подземных тоннелей, которые в длину могут превышать полтора километра, а в глубину достигать два с половиной метра. В ходах имеются гнездовые камеры, за которыми ухаживают стерильные рабочие животные, а также несколько уборных, которыми грызуны пользуются неукоснительно, дабы избежать загрязнения жилого пространства. Чтобы находить корни, клубни и небольшие луковицы, которыми они питаются, грызуны должны копать землю, расширяя сеть тоннелей. Делают они это при помощи постоянно растущих, похожих на резцы передних зубов. Время от времени они выкапывают отверстие на поверхность, чтобы выбросить туда землю. В результате там образуются маленькие, похожие на вулканы кочки. Это единственный наземный признак существования обширных колоний грызунов под землей. А поскольку  голый землекоп живет исключительно  под землей, у него естественным образом появились такие черты, благодаря которым он отлично приспособился к жизни в темных и влажных норах.

Грызун, не чувствующий боли


В дополнение к низкому содержанию кислорода жизнь в густонаселенных подземных тоннелях заставляет голого землекопа адаптироваться к высокой концентрации углекислого газа (СО2). Если в атмосфере содержание двуокиси углерода обычно составляет около 0,03%, то в тоннелях у голого землекопа она ближе к 2%, а в гнездовых камерах может достигать 5% и более. Высокая концентрация СО2 болезненна для глаз и носа, потому что на поверхности этих тканей образуется кислота. Это похоже на ощущение отрыжки в носу после выпитого газированного напитка. Но землекопы к этому воздействию абсолютно нечувствительны. Кожа и верхние дыхательные пути грызуна нечувствительны и другим раздражающим веществам, - таким, как кислоты, щелочи и капсаицин. Когда к носу землекопа подносят раствор капсаицина, он не проявляет никаких признаков раздражения и дискомфорта, в то время как мыши в таком случае начинают яростно тереть носы. В отличие от крыс и мышей, голый землекоп невосприимчив и к сильным щелочным испарениям. Если грызуна поместить в клетки с губками, пропитанными щелочью или водой, то он может провести в щелочной атмосфере столько же времени, сколько посреди воды и влаги. Животные также не реагируют на капсаицин и кисло-соленые растворы (такие, как лимонный сок), которые им вводят в кожу возле лап. У человека же на месте инъекции появляется мощный зуд, заставляющий его чесаться и тереть кожу. А крысы и мыши активно вылизывают место укола.

Последние эксперименты показали, что нервные волокна, которые обычно реагируют на высокое содержание углекислого газа и прочих раздражающих химических веществ, у голого землекопа гораздо менее чувствительны, чем у других млекопитающих. Эти волокна имеют маленькиq диаметр и выбрасывают в центральную нервную систему нейропептиды, в первую очередь, - вещество Р и пептидный гормон кальцитонин, которые создают ощущение жжения и укуса. Что важно, те самые нервные волокна, которые реагируют на кислоту и капсаицин, отвечают за боль, которую человек испытывает спустя минуты, часы и даже дни после полученной травмы или ушиба.

Авторы физиологических исследований совершенно неожиданно обнаружили, что нервные волокна голого землекопа, возбуждающие его глаза, нос и кожу, на самом деле реагируют на капсаицин; однако нервы не вырабатывают нейропептиды из-за дефекта генных стимуляторов, связанных с нервными клетками, передающими боль. Животное вырабатывает нейропептиды в других частях тела, таких как мозг и кишечник, однако в силу отсутствия нейропептидов из нервных волокон они «отключаются» от центральной нервной системы, предотвращая боль и чувство раздражения. И конечно же, когда ученые ввели отсутствующий нейропептид (вещество Р) в нервные волокна грызуна на ногах, используя генную терапию, оно начало вылизывать место укола точно так же, как крысы и мыши.

За нечувствительность к кислотно-соляной среде, похоже, отвечает другой механизм. В отличие от реакции на капсаицин, нервные волокна у голого землекопа совершенно не реагируют на кислотно-солевой раствор. Проведенное недавно исследование показало, что нечувствительность к кислоте связана с управляемыми импульсами напряжения натриевыми каналами, которые необходимы для распространения сигналов по нервным волокнам. У голого землекопа эти каналы мутировали, что заставляет их закрываться при появлении кислоты.

У нервных волокон голого землекопа также имеется необычная подключаемость спинного мозга. Почти половина клеток в глубоком дорсальном роговидном отростке спинного мозга имеет непосредственную связь с нервными волокнами, в то время как у других видов большая часть нервных волокон заканчивается в неглубоком дорсальном роговидном отростке на внешней кромке спинного мозга. Назначение столь необычной связи непонятно, но она говорит о том, что какие бы сигналы ни передавали нервные волокна, они по достижении спинного мозга могут не вызвать обычную боль и раздражение.

Что интересно, голый землекоп обычно реагирует на щипки и жару. И лишь боль, передаваемая опосредованно через нервные волокна, у этих животных гасится. Если лучше понять, каким образом у голого землекопа меняется обработка болевых сигналов, это может иметь серьезные последствия для лечения хронических болей у человека, таких как послеоперационные, суставно-мышечные боли и боли от воспаления.

Не поддающийся раку

В отличие от  мышей, у которых довольно часто возникают опухоли, голый землекоп никогда не болеет раком. Более того, даже если подвергнуть грызуна ионизирующему излучению, это не приведет к изменениям в ДНК, как бывает у других животных. Это также не приводит к появлению опухолей, даже через пять лет после облучения. Попытки превратить клетки землекопа в раковые за счет инъекции онкогенов также не увенчались успехом, в то время как аналогичные опыты на клетках человека, мышей и даже крупного рогатого скота вызывали их превращение в крайне агрессивные инвазивные канцерогенные клетки. Вместо бесконтрольного распространения, преобразованные клетки голого землекопа сразу переставали делиться, но не умирали. Точно так же, клетки голого землекопа, обработанные токсином или просто помещенные в неблагоприятные условия, сразу переставали делиться, возобновляя процесс лишь после улучшения условий.

Это заставило некоторых ученых выступить с предположением о том, что клетки у голого землекопа клаустрофобны по своей культуре и перестают делиться при соприкосновении с другими клетками, а также что такая остановка деления клеток при их соприкосновении является механизмом сопротивления раку. Однако уже несколько разных лабораторий в результате проведенных опытов показали, что клетки голого землекопа вырастают до более высокой плотности, чем клетки мышей при  оптимальных условиях, и при этом не избегают межклеточного контакта. Напротив, становится все яснее, что ткани голого землекопа способны лучше распознавать аномальные клетки, нейтрализуя их канцерогенные свойства и исправляя их ДНК. Если это не удается, клетки программируются на отмирание.

Созданный недавно геном голого землекопа позволил по-новому взглянуть на то, почему этот грызун невосприимчив к раковым заболеваниям. Многие гены, участвующие в регулировании распространения клеток, подвергаются положительному отбору или обладают уникальными последовательностями оснований в ДНК, что похоже на причину необычайного здоровья голого землекопа. Аналогичным образом, многие семейства генов голого землекопа участвуют в процессе восстановления ДНК и нейтрализации токсичных веществ, а действие этих генов остается без изменений даже по мере старения животного. Учитывая то обстоятельство, что раковые заболевания  - это один из основных факторов смертности у пожилых людей, устойчивое поддержание генома в исправности, и одновременная неуязвимость для рака могут быть одной из основных причин исключительного долголетия голого землекопа.

Голый землекоп также обладает некоторыми механизмами, обеспечивающими контроль качества протеина и гомеостаз. Протеины землекопа исключительно  невосприимчивы к стрессогенным факторам, таким как высокая температура и мочевина, а клетки грызуна чрезвычайно эффективно удаляют поврежденные протеины и органеллы благодаря аутофагии и убиквитин-протеасомной системе. Протеасомы у голого землекопа гораздо больше, чем у других млекопитающих, и она гораздо эффективнее разлагает разрушенные белки в тканях печени этого грызуна, нежели протеасома в тканях печени лабораторных мышей. Аналогичным образом, процесс аутофагии у землекопа происходит вдвое быстрее, чем у мышей. В совокупности эти процессы внутриклеточной очистки помогают поддерживать белковую карту высокого качества, а также помогают клеткам грызуна противостоять разрушению токсинами, такими как тяжелые металлы или веществами, напрямую поражающими ДНК. Для разрушения клеток голого землекопа нужна гораздо более высокая концентрация токсинов, чем для разрушения клеток мышей, подвергающихся таким же экспериментам.

Вечно молодой

Голый землекоп - размером с обычную мышь, и весит он всего 35-65 граммов. Но в неволе эти грызуны живут в 9 раз дольше. Максимальная зарегистрированная продолжительность жизни землекопа составляет 32 года, и это самые долгоживущие из грызунов. Что примечательно, на протяжении большей части своей жизни они сохраняют прекрасное здоровье. В возрасте, соответствующем человеческим 92 годам, голый землекоп показывает неизменный уровень активности и метаболизма, сохраняя при этом мышечную массу, жировую массу, плотность костей, здоровое сердце, и количество нейронов. Это явные признаки замедленного и ослабленного физиологического старения, и им сопутствует сохранение качества белков и уровня экспрессии генов.

Некоторые из самых старых голых землекопов (в возрасте свыше 26 лет, что соответствует 105 человеческим годам) начинают проявлять признаки потери мышечной массы, симптомы остеоартроза и сердечной недостаточности. Это говорит о том, что землекопы со временем все же стареют, как и другие животные. Но они каким-то образом откладывают наступление старения и сокращают период ухудшения здоровья до незначительной доли своей продолжительности жизни. Эти выводы о сохранении хорошего здоровья у голого землекопа поразительны, учитывая то, что данный грызун является  исключением из существующих ныне теорий, объясняющих причины нашего старения. Например, нашедшая широкое распространение теория старения от оксидативного стресса  объясняет постепенное ухудшение здоровья и функционирования организма ущербом, наносимым свободными радикалами, возникающими неизбежно в качестве  побочного продукта вдыхания кислорода. Кислород вызывает коррозию металла. Точно так же, он повреждает клеточную оболочку, белки и ДНК. Эти повреждения накапливаются, гласит вышеупомянутая теория, вызывая дисфункцию физиологических систем. А вот находящийся в неволе голый землекоп уже в раннем возрасте обнаруживает очень высокий уровень оксидативного повреждения, однако на функции клеток это не влияет, и животное способно выдерживать столь высокую степень окислительного стресса на протяжении двадцати с лишним  лет.

Другая теория старения кладет в основу своих доводов длину теломеров организма. Это повторяющиеся ДНК, представляющие собой концевые участки хромосом, являющиеся биологическим показателем старения человека и, соответственно, продолжительности его жизни. Но по сравнению с лабораторной мышью, которая живет гораздо меньше, у голого землекопа довольно короткие теломеры, сопоставимые с человеческими. Содержание в клетках фермента теломеразы, который удлиняет теломеры, соотносится с продолжительностью жизни особей. Но хотя активность теломеразы в клетках кожи землекопа замеряли не раз, она обычно очень низка, и ограничивается теми тканями, которые активно репродуцируются. Это яички, селезёнка и кожа. Таким образом,  длиной теломеров и их сохранением вряд ли можно объяснить исключительную продолжительность жизни голого землекопа.

Безусловно, изучение этого внешне странного, но совершенно удивительного животного высветило многие важные особенности его необычной биологии, которые имеют непосредственное отношение к биомедицинским исследованиям. Оно дало нам крайне важную информацию о том, как работает мозг, как животные реагируют на нехватку кислорода и света, как мы можем научиться замедлять процессы старения, предотвращать рак, снижать боль при воспалительных процессах и устранять вредные последствия от кислородной недостаточности. Было бы исключительно увлекательно стать участниками продолжающихся исследований этих невероятных созданий, поскольку  это может привести к созданию новых лекарств для лечения самых разных человеческих недугов.

Томас Парк – профессор биологии и нейробиологии из университета штата Иллинойс, Чикаго. Рошель Баффенштайн – профессор физиологии из Института долголетия и изучения старения им. Баршопа, также работающая в Центре здравоохранения Техасского университета в Сан-Антонио.

Материалы ИноСМИ содержат оценки исключительно зарубежных СМИ и не отражают позицию редакции ИноСМИ.