Большая часть современной биологии основана на теории Чарльза Дарвина (Charles Darwin) об эволюции как процессе естественного отбора, когда природа выбирает сильнейшие и наиболее приспособленные к условиям обитания организмы для размножения, увеличения популяции и выживания. Этот процесс также называется адаптацией, и адаптивными считаются те черты, которые лучше прочих помогают выживанию организма. С изменением и укоренением новых модификаций организмов появляются и развиваются виды. В 1850-х, когда Дарвин описал двигатель естественного отбора, еще не было известно о лежащих в его основе молекулярных механизмах. Но достижения в области генетики и молекулярной биологии последнего столетия обозначили основные принципы современной неодарвинистской теории о том, как действует эволюция: последовательности ДНК мутируют случайным образом, и размножаются и доминируют те организмы, чьи ДНК лучше всего приспособлены к окружающей среде. Эти виды преобладают, пока условия окружающей среды не начинают меняться, и двигатель эволюции не запускается вновь.
Но если предположить, что и другие молекулярные механизмы играют свою роль в развитии видов, то это объяснение эволюции оказывается неполным. Проблема теории Дарвина заключается в том, что пока виды вырабатывают более адаптивные свойства (которые в биологии называются фенотипами), скорость возникновения случайных мутаций в последовательностях ДНК оказывается слишком мала, чтобы ей можно было объяснить многие из наблюдаемых изменений. Хорошо осведомленные об этой проблеме ученые предлагают целый ряд компенсаторных генетических механизмов: дрейф генов, когда серьезные генетические изменения происходят внутри небольшой группы организмов, или эпистаз, когда один набор генов подавляет другой. И это только два из множества примеров.
Но даже учитывая подобные механизмы, уровень генетических мутаций среди сложных организмов, таких как человек, значительно ниже, чем частота изменений в ряду признаков от регуляции обмена веществ до сопротивляемости болезням. Быстрое проявление разнообразия признаков сложно объяснить только методами классической генетики и неодарвинистской теории. Цитируя выдающегося биолога-эволюциониста Джонатана Б. Л. Барда (Jonathan B L Bard), перефразировавшего Т. С. Элиота (T S Eliot): «Между фенотипом и генотипом упала тень».
Проблемные моменты теории Дарвина выходят за пределы теории эволюции и простираются в другие области биологии и биомедицины. Например, если наши черты определяются наследственностью, то почему у идентичных близнецов с одной и той же совокупностью генов, как правило, бывают разные заболевания? И почему лишь малое число (часто менее 1%) страдающих конкретными болезнями имеют общие генетические мутации? Если скорость мутаций случайна и равномерна, то почему доля многих заболеваний выросла в десятки раз всего за пару десятилетий? Почему сотни типов загрязнений окружающей среды меняют обстоятельства дебюта болезней, но не последовательности ДНК заболевших? В эволюции и биомедицине скорость формирования отклонений от фенотипических признаков гораздо выше, чем скорость генетических изменений и мутаций, но почему?
Некоторые ответы можно найти в идеях Жана Батиста Ламарка (Jean-Baptiste Lamarck), обнародованных за 50 лет до публикации работ Дарвина. Теория Ламарка, давно отправленная на свалку истории, помимо прочего, утверждала, что «окружающая среда видоизменяет свойства, которые затем наследуются новыми поколениями». Ламарк был профессором зоологии беспозвоночных в Национальном музее естественной истории в Париже, и в конце XVIII — начале XIX века он изучил множество организмов, включая насекомых и червей. Это он ввел в научный лексикон слова «биология» и «беспозвоночные», также он был автором нескольких книг о биологии, беспозвоночных и эволюции. Несмотря на выдающуюся научную карьеру, Ламарка с его богохульными эволюционными идеями отрицали многие современники, так же как и ученые в последующие 200 лет.
Изначально Ламарка осуждали как религиозного еретика, а в наше время его имя вспоминают не иначе, чем в шутку, из-за консерватизма науки, и в особенности неприкосновенной теории эволюции Дарвина. В конце научного пути Ламарк и сам поменял свои убеждения: даже без подтверждений из области молекулярной биологии он видел, что случайные изменения не могут стать полноправным доказательством его теории.
Вопрос заключается в следующем: если на генетические мутации воздействует не только естественный отбор, то каковы молекулярные силы, формирующие полный набор изменений в признаках, необходимых, чтобы завершить работу естественного отбора? Один из ключей к разгадке был найден почти через столетие после того, как Дарвин представил свою теорию. В 1953 году, когда Джеймс Уотсон (James Watson) и Фрэнсис Крик (Francis Crick) распутывали тайны ДНК и двойной спирали, эволюционный биолог Конрад Уоддингтон (Conrad Waddington) из Эдинбургского университета сообщил, что внешние химические раздражители или изменения температуры во время эмбрионального развития могут стать причиной появления различных вариантов строения крыла у дрозофил. Изменения, которые действия ученого вызвали у организмов одного поколения, впоследствии передались потомству. Чтобы объяснить этот механизм быстрых изменений, Уоддингтон ввел в обращение современный термин «эпигенетика». Следует отметить, что Уоддингтон осознавал, какое значение его открытие может иметь для теории эволюции, еще прежде, чем Уотсон и Крик вывели данные о структуре ДНК. Изменения строения крыльев одного поколения дрозофил подтверждали первоначальные идеи еретика Ламарка. Оказалось, что окружающая среда способна напрямую влиять на признаки организма.
Хотя Уоддингтон и описал общую роль эпигенетики, о молекулярных элементах и механизмах он знал не больше, чем Дарвин или Ламарк. Но чем глубже молекулярная биология декодирует систему функционирования жизни, тем большим смыслом наполняются концепции Уоддингтона — и Ламарка. Действительно, подавляющее большинство факторов окружающей среды не могут напрямую влиять на молекулярную последовательность ДНК, но они регулируют множество эпигенетических механизмов, управляющих функциями ДНК: запускают или гасят экспрессию генов, диктуют способы экспрессии в клетках белков — продукта наших генов.
Сегодня существует точное определение эпигенетики — это совокупность молекулярных факторов, определяющих, как функционирует ДНК и какие гены проявляются, независимо от самой последовательности ДНК. Эпигенетика включает в себя ряд молекулярных процессов, существенно влияющих на активность генома без изменения последовательности ДНК в самих генах.
Один из наиболее распространенных процессов такого типа — метилирование ДНК, когда к ДНК присоединяются молекулярные компоненты, называемые метильными группами (состоящими из метана), которые включают и выключают гены, а также регулируют уровень генной экспрессии. Было показано, что факторы среды, такие как температура и эмоциональный стресс, могут изменять ход метилирования ДНК, и изменения могут стать частью постоянной программы и начать передаваться по наследству последующим поколениям. Этот процесс известен как эпигенетическое наследование.
Еще один важный эпигенетический процесс, обнаруженный в последние годы, — модификация гистонов. Гистоны — это белки, которые присоединяются к ДНК и изменяют ее структуру, а ДНК, в свою очередь, обвивается вокруг гистонов, подобно бусинам на нитке. Сочетание ДНК и гистонов называется хроматиновыми структурами, а спирали, петли и жгуты в хроматине — это ответ на стресс, полученный в результате воздействия окружающей среды и способный навсегда изменить экспрессию генов.
Совсем недавно ученые задокументировали процесс метилирования РНК, при котором метиловые группы присоединяются к вспомогательным молекулам, изменяя экспрессию генов и продуцирование белка у последующих поколений. Кроме того, действие так называемых некодирующих РНК — малых молекул РНК, которые связываются с ДНК, РНК и белками, также изменяет экспрессию генов вне зависимости от последовательности ДНК.
Все эти механизмы эпигенетики имеют критическое значение и играют важную роль в молекулярной регуляции функций ДНК. Из этого следует, что нормы биологии никогда не строятся только на генетических или только на эпигенетических процессах. Напротив, процессы генетики и эпигенетики переплетаются. Один не работает без другого.
По законам эпигенетики, чтобы изменение могло оказать влияние на эволюцию, оно должно быть унаследовано последующими поколениями в виде последовательностей ДНК или генных мутаций. Но эпигенетическое наследование не соотносится со многими законами Менделя, применимыми к классической генетике или неодарвинистской теории эволюции. По этим правилам, последовательности ДНК и гены функционируют разрозненно, подобно частицам: в процессе воспроизведения «частицы» от одного родителя случайным образом объединяются с парой от второго родителя, что приводит к возникновению новой последовательности ДНК и новому проявлению наследственных признаков.
Эпигенетическое наследование, напротив, происходит, когда зародышевая линия (сперматозоиды или яйцеклетка) передает эпигенетическую информацию от одного поколения к другому даже при отсутствии прямых продолжительных факторов среды. Эти факторы, как и стресс от воздействия среды, особенно сильны в процессе зародышевого развития, например, в период, когда половые органы плода трансформируются в яички у особей мужского и яичники у особей женского пола, чтобы в более позднем возрасте производить сперму и яйцеклетки. Действительно, факторы среды в этот критический момент могут вызвать постоянные эпигенетические изменения через метилирование ДНК, модификации гистонов и перестройку некодирующих РНК.
В 2000 году моя команда в Вашингтонском университете получила доказательства этой негенетической формы наследования, и они вполне убедительны. Выводы, которые моя группа опубликовала в Science в 2005 году, показали, что химикаты в окружающей среде способны содействовать передаче по наследству определенных заболеваний у трех поколений крыс и далее даже при отсутствии продолжительного воздействия. Позже, то есть в последние десять лет, это явление задокументировали многие лаборатории в отношении различных видов. Один из примеров — доклад Грэма Бёрджа (Graham Burdge) и его команды из британского Университета Саутгемптона о том, как усиленное кормление крыс вызвало эпигенетические нарушения метаболизма на три поколения вперед.
В другой работе Сибум Сунг (Sibum Sung) и его коллеги в Техасском университете в Остине обнаружили, что засуха и колебания температур вызывают эпигенетическую эволюцию растений, что приводит к изменениям в процессах их роста и цветения на несколько поколений. Согласно результатам ряда исследований, стресс от воздействия окружающей среды может способствовать эпигенетическим изменениям, которые передаются последующим поколениям и вызывают у них патологии. Недавнее исследование Герлинде Метц (Gerlinde Metz) и ее коллег из Летбриджского университета в Канаде показало, что когда беременных крыс лишали свободы передвижения или же заставляли их плыть, возникали эпигенетические повреждения, угрожавшие новорожденным детенышам. Этот родовой стресс запускал цепочку эпигенетического наследования отклонений в нескольких поколениях по линии подвергнутой стрессу самки. Сейчас роль стресса под влиянием окружающей среды в эпигенетическом наследовании заболеваний в нескольких поколениях подтверждается еще несколькими исследованиями.
Эпигенетическое наследование под влиянием факторов окружающей среды наблюдается у растений, насекомых, рыб, птиц, грызунов, свиней и людей. Следовательно, это очень устойчивое явление. Было показано, что эпигенетическое трансгенерационное наследование разнообразных фенотипических признаков и заболеваний возникает у большинства организмов не менее чем в десяти поколениях, а наиболее обширные исследования изучили сотни поколений растений. Например, еще Карл Линней (Carl Linnaeus) в XVIII веке заметил, что цветение у растений может быть вызвано повышением температуры, а позже выяснилось, что это связано с модификациями метилирования ДНК у первого растения в цепочке, причем признак сохраняется на протяжении ста поколений. У червей признаки, вызванные изменениями питания, распространяются на 50 поколений. У млекопитающих, каждое поколение которых живет дольше, нами были обнаружены возникшие под воздействием токсинов отклонения от нормы, распространяющиеся на десять ближайших поколений. В большинстве этих исследований видно, что трансгенерационные черты продолжаются, а не вырождаются. Даже в эксперименте Уоддингтона с мухами речь шла о 16 поколениях, причем все обладали измененными свойствами, которые продолжают передаваться от одного поколения у другому и по сей день.
Изменения окружающей среды буквально меняют биологию, и это во многом совпадает с предположением Ламарка. Даже если воздействие непродолжительно, биологические модификации, которые проявляются в определенных признаках или заболеваниях, передаются между поколениями.
Среда играет существенную роль в эволюции. В дарвинистском смысле, она определяет, какие особи и виды выживут в неумолимой машине естественного отбора. Но большое число факторов среды могут также влиять на эволюцию и биологию напрямую, то есть средствами эпигенетики: свойства организма могут меняться под воздействием температуры или света либо в ответ на параметры питания, такие как диета с высоким содержанием жиров или ограничение калорийности. Множество химикалий и токсинов из растений и окружающей среды в целом могут повлиять на фенотипические изменения и на здоровье.
Один из примеров, которые мы изучали в нашей лаборатории, включал в себя химическое воздействие на вариативность признаков и заболевания. Мы изучили способность токсина винклозолина, наиболее часто используемого в сельском хозяйстве в качестве фунгицида, влиять на признаки через эпигенетические изменения. Сначала мы подвергли беременную самку крысы воздействию этого фунгицида, после чего дождались трех поколений ее потомства, больше не применяя токсин. Почти у всех самцов наблюдалось уменьшение количества и жизнеспособности сперматозоидов, а с возрастом — и случаи бесплодия. Также мы наблюдали ряд других болезненных состояний как у самцов, так и у самок, которых от прямого воздействия токсина отделяли три поколения. Среди таких состояний были нарушения в функциях яичек, яичников, почек, предстательной железы, молочных желез и мозга. Соответствующие эпигенетические изменения в сперматозоидах влекут за собой изменения метилирования ДНК и экспрессии некодирующих РНК.
Как показало наше исследование, воздействие токсина винклозолина обусловило половой отбор на три поколения вперед. Чтобы наблюдать половой отбор, или предпочтение партнера, которое считается главной движущей силой эволюции с того момента, когда Дарвин представил свою теорию, самкам из других пометов дали возможность выбирать между самцами-потомками подвергнутой воздействию особи и прочими самцами. В подавляющем большинстве случаев самки выбирали тех, у кого отсутствовали эпигенетические трансгенерационные изменения, то есть самцов, на чьих предков не воздействовал токсин. Другими словами, влияние фунгицида навсегда изменило эпигенетику сперматозоидов потомков, что, в свою очередь, указывает на наследственный характер характеристик полового отбора, который, как известно, стремится сократить распространение генов в популяции и напрямую влияет на эволюцию в микроэволюционном масштабе.
В другом недавнем исследовании мы затронули макроэволюционный масштаб эволюции — видообразование. Один из классических примеров видообразования — вьюрки Дарвина на Галапагосских островах. Группа вьюрков одного вида дала шестнадцать новых видов, причем они отличались размером и имели вариативность других черт, таких как строение клюва. Наша команда решила изучить пять различных видов. Мы проследили за мутациями последовательностей ДНК от одного вида к другому, но число эпигенетических изменений метилирования ДНК (эпимутаций) было выше и больше коррелировало с филогенетическим расстоянием между видами (родословной). Хотя в настоящее время больше внимания уделяется неодарвинистским генетическим концепциям, наши выводы дают возможность предположить, что эпигенетика играет определенную роль в видообразовании и эволюции вьюрков Дарвина.
Признание роли эпигенетики в эволюции продолжает расти. В одном интересном исследовании сравниваются ДНК неандертальца и человека, и ясно видно, что генетические различия заметно менее выражены, чем эпигенетические, касающиеся изменений метилирования ДНК в геномах. Короче говоря, объединение неоламаркианской и неодарвинистской концепций в одну теорию закладывает намного более эффективную молекулярную основу эволюции.
На эволюцию воздействуют и неодарвинистские и неоламаркианские механизмы, причем они, по всей видимости, тесно связаны между собой. Действительно, поскольку эпигенетика окружающей среды может увеличивать вариативность признаков внутри одной популяции, она расширяет возможности естественного отбора, в рамках которого адаптивные признаки доминируют над всеми остальными. Классическая неодарвинистская эволюция строится на генетических мутациях и вариациях генов как основном молекулярном механизме, создающем разнообразие. К этим механизмам добавляется феномен эпигенетики, который напрямую увеличивает число вариаций по признакам, что повышает шансы среды стать посредником в процессе эволюции и естественного отбора.
Критическое для нас дополнительное соображение — это способность эпигенетики изменять стабильность генома и, таким образом, напрямую вызывать те генетические мутации, которые наблюдаются в биологии рака. Такие генетические мутации включают в себя вариации числа копий (количество повторений короткой последовательности ДНК) и точечные мутации (изменения отдельных нуклеотидов вне последовательности ДНК) в последующих поколениях. Известно, что почти у всех генетических мутаций есть эпигенетические предшественники — изменения, повышающие степень подверженности мутациям. Мы наблюдали, как прямое воздействие среды в первом поколении не вызывало генетических мутаций, но приводило к эпигенетическим изменениям, а в последующих поколениях обнаружился рост числа генетических мутаций. Поскольку эпигенетика связана как с вариативностью признаков, так и с мутациями, она разгоняет двигатель эволюции, чего не могут сделать дарвинистские механизмы сами по себе.
К единой теории эволюции многие относятся скептически, особенно в свете парадигмы генетического детерминизма, которая больше 100 лет оказывала влияние на биологические дисциплины. Генетический детерминизм рассматривает ДНК как основной строительный блок биологии, а последовательность ДНК — как безусловное средство контроля на молекулярном уровне.
Вероятно, магической фигурой генетического детерминизма оказалось секвенирование человеческого генома, цель которого заключалась в том, чтобы стать решающим доказательством первичности гена. По прогнозам, полногеномные исследования должны были выявить биологические маркеры нормальных и аномальных явлений жизни и выделить предпосылки заболеваний. Но после появления секвенирования основная гипотеза генетического детерминизма — утверждение, что большую часть биологии и заболеваний человека можно трактовать через призму генетики — не подтвердилась.
Генетику изучали многие поколения ученых и общественности, но мало кто обращался к относительно новой науке эпигенетике: на практике, включение эпигенетики в учение о молекулярных элементах биологии и эволюции столкнулось с противодействием. И Уотсон, который сыграл определенную роль в открытии структуры ДНК, и Фрэнсис Коллинз (Francis Collins), чья работа в области секвенирования генома ДНК была весьма значительна, изначально ставили под сомнение важность фактора эпигенетики, но сегодня оба настроены более благосклонно. Фрэнсис Коллинз сейчас возглавляет американский Национальные институты здоровья. Однако не удивительно, что после 100 лет генетического детерминизма многие сопротивляются изменениям парадигмы.
Месяц спустя после того, как я выдвинул объединенную теорию эволюции, и она была опубликована в Genome Biology and Evolution в 2015 году, Дэвид Пенни (David Penny) из Университета Мэсси Новой Зеландии предположил, что эпигенетика — это просто компонент генетики о наследственных признаках. Другие недавние публикации, например, статья Эммы Уайтлоу (Emma Whitelaw) из австралийского Университета Ла Троба, оспаривают концепцию ламаркианского эпигенетического наследования у млекопитающих.
Несмотря на противодействие, я убежден, что мы достигли точки, когда смена парадигмы уже неминуема. Признание того, что эпигенетика сыграла свою роль в эволюции, не опровергает значение генетики. Тот, кто учитывает неоламаркианские идеи, вовсе не бросает вызов классической неодарвинистской теории. Признанные учения важны и точны, но они являются частями более обширного и детализированного материала, который расширяет границы нашего понимания, объединив все наши наблюдения в единое целое. Объединенная теория показывает, как среда одновременно влияет на фенотипическое разнообразие и упрощает естественный отбор, как показано на диаграмме выше.
Все больше эволюционных биологов демонстрируют рост интереса к роли эпигенетики, уже создан ряд математических моделей, объединяющих генетику и эпигенетику в единую систему, и эта работа окупилась с лихвой. Взгляд на эпигенетику как на дополнительный молекулярный механизм помогает понять такие явления, как дрейф генов, генетическая ассимиляция (когда признак, выработанный в ответ на условия окружающей среды, в конечном итоге оказывается закодирован в генах) и даже теория нейтральной эволюции, согласно которой большинство изменений происходят не в ответ на естественный отбор, а случайно. Представляя расширенный молекулярный механизм наблюдений биологов, новые модели создают более глубокий, тонкий и точный сценарий эволюции в целом.
Все вместе, эти данные требуют, чтобы мы пересмотрели прежний стандарт, генетический детерминизм, в поисках пробелов. В 1962 году Томас Кун (Thomas Kuhn) предположил, что когда в текущей парадигме возникают аномалии, надо обращать внимание на новые знания: так рождается научная революция.
Единая теория эволюции должна сочетать в себе неодарвинистский и неоламаркианский аспекты, чтобы расширить наше понимание того, как среда воздействует на эволюционный процесс. Нельзя ради Дарвина сбрасывать со счетов вклад Ламарка более 200 лет назад. Напротив, его необходимо принять во внимание, чтобы создать более убедительную и исчерпывающую теорию. Точно так же нельзя рассматривать генетику и эпигенетику как конфликтующие области, наоборот, их следует объединить, чтобы получить более широкий ассортимент молекулярных факторов и с их помощью объяснить, что управляет нашей жизнью.
