Один из важнейших вопросов в ходе эпидемии коронавируса, на который пока нет ответа, состоит в том, какого рода иммунитет получают люди после болезни. Это важно, чтобы понять, возможно ли повторное заражение, и конечно, чрезвычайно важно для разработки вакцины. Мы получаем все больше информации в этой области, и хорошим примером стало новое исследование команды ученых из Института иммунологии в Сан-Диего, Университета Северной Каролины, Калифорнийского университета в Сан-Диего и больницы «Гора Синай» (Нью-Йорк). В отчете по результатам работы детально рассказано о Т-клетках людей, переболевших коронавирусной инфекцией. Здесь требуется небольшое пояснение, чтобы лучше понять результаты проведенной работы, и поэтому ниже я вкратце расскажу о Т-клетках и о приобретенном иммунитете.
Конечно, все слышали о белых кровяных тельцах лейкоцитах. Одну группу таких телец называют лимфоциты (буквально «клетки лимфы», где их легко можно найти), которые делятся на B-клетки, T-клетки, NK-клетки. Здесь мы видим три крупные ветви иммунной системы. NK-клетка (NK — natural killer, естественный киллер) — это часть естественного, врожденного иммунитета неспецифического свойства, и она относится к клеточно-опосредованным цитотоксическим лимфоцитам. Другая сторона иммунной системы — это приобретенный иммунитет. Я писал о В-клетках в своих постах об антителах, так как будучи частью адаптивной системы, они производят специфические антитела при контакте с антигеном. Т-клетки тоже относятся к приобретенному иммунитету, но они относятся к клеточно-опосредованной части этой огромной армии.
Т-клетки — от латинского thymus («тимус», вилочковая железа), как называют орган лимфопоэза человека. Вы наверняка зададите вопрос, а что это за орган, и что он для нас делает. Это хороший вопрос. У всех этих клеток есть особый поверхностный белок, Т-клеточный рецептор. Подобно тому, как иммунная система вырабатывает огромное количество антител, перетасовывая и смешивая экспрессию белков, существует колоссальное количество Т-клеточных рецепторов, ждущих того, чтобы распознать встречающиеся антигены. Предшественники Т-клеток появляются из костного мозга и мигрируют в тимус, где начинают ветвиться. Разрастание продолжается даже тогда, когда они покидают тимус и начинают циркулировать в лимфе и крови.
Самыми прямыми наследниками являются Т-супрессоры, или клетки CD8+ T, имеющие и некоторые другие названия. CD8 — это еще один особый белок с поверхности клетки, который различает этот тип. Данные клетки не ищут вирусные частицы; они ищут инфицированные вирусом клетки организма и убивают их, пока те не раскрылись и не распространили дополнительные вирусные частицы. Точно так же они уничтожают бактериальные клетки. Иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами пытается мобилизовать такие клетки, чтобы они распознали раковые клетки и тоже их уничтожили. Как они это делают? Они работают очень тщательно, включая несколько смертоносных механизмов. Самый общий механизм — это выделение цитокинов, особенно ФНО-альфа и интерферон-гамма, которые оповещают другие клеточные системы, что они обнаружили цели для нападения. (Лекарственное средство на основе моноклональных антител против артрита на самом деле закрывает пути для фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа), потому что при ревматоидном артрите Т-клетки самым неподходящим образом атакуют ткани суставов.) Вторая функция CD8+ это выделение протеазосодержащих вакуолей. Это разрушительная боевая нагрузка, нацеливающаяся на клетку-мишень, когда Т-клетка прочно к ней прикрепляется (иммунный синапс). Такая близость необходима, потому что протеазосодержащие вакуоли несут плохие новости. Они содержат протеины, которые открывают поры в клетке-мишени, и через них внутрь проникают энзимы сериновой протеазы, которые начинают активно уничтожать внутриклеточные белки, вызывая общий хаос (а со временем и гибель клетки). И третий метод убийства — через другой поверхностный белок, имеющийся в клетках CD8+. Он называется Fas-лиганд и является трансмембранным белком. Он связывается с обычным белком Fas на клетке-мишени, что вызывает каскад сигналов внутри этой клетки и тоже приводит к ее гибели. (Что интересно, клетки CD8+ используют эту систему после ослабления инфекции, чтобы убить друг друга и вернуть свой уровень в нормальное состояние.)
Есть и другая группа Т-клеток — CD4+, или Т-хелперы. Они работают с другим классом иммунных клеток, которые представляют антигены. Когда CD4+ встречает одну из таких клеток, она включает двухступенчатый процесс активации (вторая ступень — это нечто вроде проверки, дабы убедиться, что это действительно чужеродный антиген, а не что-то такое, что уже присутствует в организме). Если процесс проходит успешно, начинается распространение таких клеток. Вы возненавидите меня за такие слова, но я вынужден сказать, что пока все было просто, но после этого ситуация усложняется. Но это иммунология. У Т-хелперов имеется длинный список иммунных функций, и они взаимодействуют со многими другими типами клеток. Среди прочего, они помогают начать только что описанный процесс распространения клеток CD8+, они активируют В-клетки для выработки определенных антител, и они участвуют в выделении дополнительных молекул цитокиновых сигналов, которые я могу перечислить, хотя не стоит. Это те клетки, по которым наносит удар ВИЧ, и именно потеря столь важных игроков в иммунной реакции делает эту болезнь столь губительной.
Вот вкратце необходимое пояснение, чтобы понять суть новой работы. Ее авторы подробно рассмотрели вирусоспецифические клетки CD8+ и CD4+, которые возникают в ответ на инфекцию у выздоравливающих пациентов. Как вы уже знаете, оба эти подтипа адаптивные; они распознают конкретные антигены и реагируют на них. Так насколько же сильна эта реакция, и какие коронавирусные антигены дают толчок? Вы понимаете, насколько важны эти детали. В зависимости от того, что происходит, можно получить инфекцию, которая не вызовет достаточно сильную реакцию, чтобы оставить после себя В-клетки и Т-клетки, запоминающие происходящее и делающие людей уязвимыми для повторного заражения. Либо же реакция будет слишком сильной — все мы слышали о «цитокиновом шторме». Клетки CD4+ как раз и находятся в центре всего этого. Далее, я уже упоминал проблемы ФНО-альфа, которые являются признаком рассогласованной реакции CD8+. Новый коронавирус к сожалению хорошо уклоняется от врожденной иммунной системы, и поэтому должен активнее действовать приобретенный иммунитет. Одна из причин (среди многих) более тяжелого протекания болезни у пожилых пациентов состоит в том, что количество клеток, представляющих антиген, с возрастом уменьшается, и первые шаги иммунного ответа, являющиеся ключевыми, оказываются слабыми и приглушенными. И когда инфекция начинает действовать всерьез, это может привести к запоздалой и слишком бурной реакции Т-клеток, то есть, к цитокиновому шторму. Где-то посередине находится то, что нам нужно: активная и сильная реакция, которая убивает вирус, запоминает произошедшее на будущее, и в процессе не атакует ткани тела пациента.
Сравнивая инфицированных пациентов с теми, кто не заразился коронавирусом, этот исследовательский коллектив прошел по списку из 25 производимых коронавирусом вирусных белков. В клетках CD4+ выделялся шиповидный белок, М-белок и N-белок: у 100% инфицированных пациентов имелись клетки CD4+, реагировавшие на все три белка. CD4+ также активно реагировали на другие вирусные белки: nsp3, nsp4, ORF3s, ORF7a, nsp12 и ORF8. Вывод заключается в том, что вакцины, в которой используются эпитопы шиповидного белка, должно быть достаточно для хорошей иммунной реакции. Но есть и другие возможности. Скажем, если добавить эпитопы М-белка и N-белка, вакцина будет еще больше походить на реальную коронавирусную инфекцию, и можно будет лучше подготовить иммунную систему.
Что касается клеток CD8+, то здесь ситуация немного иная. М-белок и шиповидный белок оказались достаточно сильными, а N-белок и два других белка (nsp6 и ORF3a) от них отстали. Но последние три белка дали около 50% иммунной реакции, действуя вместе, и поэтому выделить какой-то один доминирующий белок в иммунном ответе невозможно. Поэтому для обеспечения хорошей реакции CD8+ имеет смысл добавить эпитопы от одного или двух этих белков к эпитопам шиповидного белка, а иначе реакция может оказаться несколько ограниченной.
Здесь есть о чем подумать. У 40-60% неинфицированных пациентов были клетки CD4+, которые уже реагировали на новый коронавирус. Это не значит, что они подвергались воздействию коронавируса как такового: здесь идет речь об иммунной перекрестной реактивности. Похоже, что у многих людей уже появился иммунный ответ на другие антигены, который частично защищает и от нового вируса. Есть важные вопросы, для поиска ответов на которые придется приложить немало усилий. Что это за антигены, насколько хорошо защищает иммунная реакция, помогает ли она снизить тяжесть заболевания у различных пациентов (и групп людей)? Как отмечается в исследовании, такая перекрестная реактивность по-видимому стала важным фактором, который помог сделать эпидемию свиного гриппа H1N1 менее тяжелой, чем опасались специалисты, ведь у населения уже был иммунный задел, оказавшийся более прочным, чем предполагалось.
Таким образом, перспективы у вакцины очень даже неплохие, если судить по выводам проведенного исследования. Приобретенный иммунитет действительно весьма результативно реагирует на некоторые белки коронавируса. А разработчикам вакцины придется подумать о добавлении некоторых других антигенов, упомянутых в этой работе, в дополнение к антигенам шиповидного белка, которые до настоящего времени находились в центре внимания. Но следует отметить, что первая серия вакцин будет прежде всего нацелена на шиповидный белок, а другие антигены будут включены в их состав уже позднее. Но похоже, что и нацеленные на шиповидный белок вакцины будут весьма эффективными, и это хорошо. Другая хорошая новость заключается в том, что исследователи искали признаки реакции зависимого от антитела усиления, и не нашли их у выздоравливающих пациентов (я в эти детали не вдавался, но решил упомянуть этот вывод, который дает большую надежду). Кроме того, после инфекции (или после вакцинации) наверняка будет возникать длительный иммунитет, что тоже хорошо. Насколько я понимаю, именно такая иммунная реакция в данном случае и нужна. Все будут решать клинические данные, однако есть основания полагать, что у человека появится такой иммунитет, если все требования будут соблюдены.
Так что будем ждать новых исследований на эту и другие темы; но проведенная работа является хорошим и солидным взглядом на иммунологию этой вспышки. Что ж, пока все неплохо.
