Эта приостановка также служит напоминанием о том, что большая часть знаний о covid-19 — это пока неизведанная территория. «У нас довольно мало опыта работы с этим типом вакцин», — сказал Том Фриден (Tom Frieden), бывший директор Центров по контролю и профилактике заболеваний США. Вакцины на основе аденовирусных векторов, такие как оксфордская вакцина, являются относительно новыми, а вакцины mRNA — как те, разработкой которых занимаются компании Moderna и Pfizer, — вообще никогда прежде не применялись у людей. По некоторым данным, администрация Трампа планирует начать распространять в США вакцины компаний Moderna и Pfizer, которые сейчас все еще находятся на третьей фазе клинических испытаний, уже к началу ноября. В апреле этого года Сара Гилберт, профессор вакцинологии Оксфордского университета, ответственная за создание вакцины против covid-19, заявила, что на 80% уверена в успехе создания ее командой вакцины к сентябрю.
Это было нерядовое заявление — учитывая самоуверенность, с которой оно было сделано, и, что немаловажно, выбранное для него время: на тот момент оксфордская вакцина еще не была протестирована ни на одном человеке, а результаты предварительного испытания на обезьянах еще не были опубликованы.
Поскольку число жертв пандемии covid-19 в Соединенных Штатах и Великобритании продолжало расти, прогнозы Гилберт немного успокоили паникующих граждан, которым ранее сообщили, что обычно для создания эффективной вакцины уходят годы. Газета «New York Times» писала в те дни, что Оксфорд опередил остальных конкурентов и «был признанным лидером забега». В течение нескольких недель Оксфорд заключил с британским фармацевтическим гигантом AstraZeneca партнерское соглашение, после чего обе стороны буквально бросились заключать по всему миру контракты на производство и дистрибуцию сотен миллионов доз будущей вакцины. На тот момент эта вакцина стала одной из самых больших надежд для многих стран мира: К концу августа, во время третьей фазы испытаний по определению безопасности и эффективности вакцины, заказы на «оксфордский» продукт превысили ближайших конкурентов (общее количество достигло отметки в 2,94 миллиарда доз).
Теперь же Гилберт и весь мир с его надеждами вновь возвращаются с небес на землю: появилась информация о том, что компания AstraZeneca приостановила клинические испытания третьей фазы после того, как у одного из добровольцев в Великобритании появились симптомы поперечного миелита — редкого неврологического заболевания, вызываемого воспалением спинного мозга. Эксперты отметили, что подобные препятствия не являются какой-то особенной неожиданностью в процессе разработки вакцин. По их словам, тот факт, что компания AstraZeneca приостановила клинические испытания, чтобы разобраться в ситуации, — это хороший знак: это сигнал того, что система работает так, как должна, что фармацевтические компании соблюдают все требования безопасности, что существуют определенные научные нормы и что политическое руководство не пытается оказывать давление.
Но, с другой стороны, данный перерыв в испытаниях также является напоминанием того, что никакая шумиха — в виде бесконечных кричащих заголовков в СМИ, в виде публикаций политиков в Твиттере, в виде заявлений самих вакцинологов — не спасет мир от самого смертоносного за последние сто лет патогена. Новости этой недели — предостережение для тех, кто думает, что волшебную пулю вот-вот отольют, или тех, кто полагает, что соблюдение протоколов безопасности может быть положено на алтарь целесообразности.
На самом деле самоуверенность оксфордских ученых и AstraZeneca вызывала недоумение с самого начала.
«Знаете, я такое уже видел, и не раз», — говорит Пол Оффит (Paul Offit), директор образовательного центра по вопросам вакцинации в инфекционном отделении детской больницы Филадельфии, соавтор вакцины от ротавируса. «Такие компании проводят серию небольших испытаний фазы I, в основном с изменением диапазона доз, после чего пускаются во все тяжкие, описывая, как будут выпускать десятки миллионов доз».
«Не очень-то вяжется с христианским смирением, не правда ли?», — резюмировал Оффит.
Прогнозы Гилберт стали отражением скорее «гордыни, чем реального положения вещей», как сказал Майкл Кинч (Michael Kinch), директор Центров по исследовательским инновациям в области биотехнологий и разработке новых лекарственных средств (Centers for Research Innovation in Biotechnology and Drug Discovery) при Вашингтонском университете в Сент-Луисе. — Реальность такова, что разработка вакцины… вообще довольно сложная задача. Часто вы просто не в состоянии предвидеть большие проблемы».
На этой неделе с этим труизмом пришлось столкнуться создателям оксфордской вакцины. На данный момент создан независимый комитет, который должен определить, связано ли заболевание волонтера напрямую с вакциной или нет — возможны оба варианта. Если окажется, что связь существует, на вакцине, скорее всего, придется поставить крест. Если нет, то испытания возобновятся, скорее всего, через несколько недель.
Этот эпизод должен служить нам напоминанием того, что большая часть знаний о covid-19 — это пока неизведанная территория. «У нас довольно мало опыта работы с этим типом вакцин», — сказал Том Фриден (Tom Frieden), бывший директор Центров по контролю и профилактике заболеваний США. Вакцины на основе аденовирусных векторов, такие как оксфордская вакцина, являются относительно новыми, а вакцины мРНK — как те, разработкой которых занимаются компании Moderna и Pfizer, — вообще никогда прежде не применялись у людей. Как сообщается, администрация Трампа строит планы по началу дистрибуции в США до начала ноября вакцин-кандидатов производства Moderna и Pfizer, которые пока все еще находятся на III фазе испытаний.
Кинч обеспокоен тем, что многие страны предпочитают делать ставку на разработку новых технологий производства вакцин, избегая при этом старых и признанных методов, таких как производство вакцин на основе инактивированного вируса, чем, как известно, активно занимается Китай. Это еще одна причина крайне относиться к безопасности вакцин против сovid-19 с крайней, чрезвычайной серьезностью.
«Решающим здесь является проведение хорошо спланированных и тщательно проработанных исследований», — написал Кинч в электронном письме. «Людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями не так уж и много… и для развития аутоиммунной чувствительности требуется время (недели, если не месяцы)». Иными словами поспешность в проведении испытаний может быть роковым фактором. «(Негативная) реакция одного пациента из тысячи звучит нестрашно, но стоит вам умножить эту цифру на 350 миллионов американцев или на семь миллиардов людей по всему миру, то результат окажется катастрофическим».
***
Оксфорд был впереди «планеты всей» с самого начала.
Несколько лет назад Гилберт, ведущий специалист в Институте Дженнера при Оксфордском университете, создала вакцину от MERS (ближневосточный респираторный синдром), поместив генетический материал поверхностного шиповидного белка MERS в ослабленный аденовирус шимпанзе (вирус, вызывающий обычную простуду). Проникая в организм, аденовирус заражает клетки и «выгружает» в них этот ген, что в свою очередь должно вызвать ответную реакцию иммунитета. Клинические испытания этой вакцины начались в декабре в Саудовской Аравии, где MERS все еще остается серьезной проблемой.
Месяц спустя, в январе, когда Гилберт услышала о загадочном смертельном патогене, бушующем в китайской Ухани, она была готова: ее команда просто вставила генетический материал из спайкового белка вируса SARS-CoV-2 в аденовирус шимпанзе, исходя из предположения, что этого будет достаточно для выработки иммунитета к новому вирусу.
«Здесь нам пригодились знания, полученные в ходе исследование MERS, их значение трудно переоценить, — сказал в интервью Bloomberg один из коллег-вакцинологов Гилберта. «Мы были в восторге и сказали: «Хорошо, мы можем начать уже завтра».»
В рамках первого испытания ученые ввели вакцину шести обезьянам, а затем подвергли их воздействию большой дозы SARS-CoV-2. Адриан Хилл (Adrian Hill), коллега Гилберт и глава Института Дженнера, назвал результаты того испытания «фантастическими»: ни у одной из получивших вакцину обезьян не было выявлено никаких признаков заболевания. В апреле, примерно тогда, когда появились результаты испытания на обезьянах, команда Института Дженнера стала планировать массовое производство своей вакцины. «Цель — получить как минимум миллион доз примерно к сентябрю», — сказал в то время Хилл, назвав эту цифру «относительно скромной целью». В мае администрация Трампа объявила, что в рамках своей программы Operation Warp Speed («Операция Сверхсветовая скорость») она инвестирует миллиард долларов в эту вакцину.
Полученные в июле результаты клинических испытаний фазы 1/2 не продемонстрировали никаких серьезных проблем с безопасностью оксфордской вакцины и показали, что она действительно вызывает выработку нейтрализующих антител у тех, кому эту вакцину ввели, — такие результаты были названы «воодушевляющими» и «многообещающими». «Это очень хорошие новости. Наши блестящие, ведущие в мире ученые и исследователи из Оксфордского университета проделали отличную работу», — написал премьер-министр Великобритании Борис Джонсон, после чего добавил: «Хотя, кто знает».
Но у вакцины были и свои скептики. Взятые у обезьян в ходе первой фазы испытаний мазки из носа показали, что вирус не ушел, то есть они все еще могли передавать вирус друг другу, и что количество нейтрализующих антител было довольно низким. В статье, опубликованной в Forbes бывший профессор Гарвардской медицинской школы и известный исследователь рака и ВИЧ Уильям Хазелтин утверждал, что у исследователей Дженнеровского института не было данных, подтверждающих их утверждение о том, что разработанная ими вакцина действительно вылечила обезьян. «Является ли [переход к испытаниям на людях] лучшим подходом, покажет только время», — написал он. «Честно сказать, я в этом не совсем уверен». Между тем, при проведении испытаний фазы 1/2I сообщалось об уровнях нейтрализующих антител, сопоставимых с таковыми у выздоровевших пациентов с сovid-19, но при этом ниже, чем у других вакцин-кандидатов. При этом, ученые, проводившие испытание, проверили на наличие антител только 35 участников из 543 испытуемых, которым была введена вакцина.
Ученые призывали к осторожности и предупреждали, что говорить о том, насколько эффективна или безопасна была данная или любая вакцина, было слишком рано. Частичные данные испытаний на ранних этапах могут привести к резкому скачку стоимости акций или даже к заключению государственного контракта, но вряд ли могут предсказать будущее.
Окончательное решение будет принято только по завершении широкомасштабных испытаний фазы 3, начатых компанией AstraZeneca в США в конце августа этого года. (В июле компания начала менее значимые испытания фаз 2/3 в Великобритании, Бразилии и Южной Африке.) На сегодняшний день в фазе 3 испытаний находятся еще девять вакцин, но пока без окончательных результатов. «Давайте поставим точки над «i»: в настоящий момент никто не знает о том, когда будет готова вакцина, — говорит Зик Эмануэль, бывший советник Обамы и председатель Департамента медицинской этики и политики в области здравоохранения Университета Пенсильвании. — «Все утверждения обратного — откровенная чушь».
Это не означает, что правительства разных стран не должны планировать производство вакцин или не инвестировать в проекты их разработки — все это, безусловно, происходит и подтверждается тем, что процесс разработки вакцины от сovid-19 разворачивается в историческом плане очень быстро. Но ученые обеспокоены тем, что ненужная шумиха вокруг вакцины может подтолкнуть политиков к преждевременному нарушению естественного процесса научных разработок. В то время, как доктор Энтони Фаучи и другие высокопоставленные чиновники в сфере здравоохранения при правительстве США настаивают на том, что США не намерены торопить науку, президент Дональд Трамп продолжает волновать ученые круги своими радужными прогнозами быстрой разработки и внедрения новой вакцины, ставшими, в сущности, краеугольным камнем его кампании по переизбранию. Послушать его, вакцина в США будет готова буквально ко дню выборов. Только в прошлом месяце Financial Times сообщила, что администрация Трампа рассматривает возможность ускоренной авторизации «оксфордской» вакцины, если результаты клинических испытаний на поздней стадии с участием 10 000 человек будут позитивными, — фактически до завершения третьей фазы исследований в США с участием 30 000 человек. (По заявлению AstraZeneca, компания этот вопрос с администрацией Трампа не обсуждала).
Вместе с тем, новость о приостановке испытаний AstraZeneca, похоже, немного успокоила ученых, поскольку является доказательством осторожности, с которой действуют фармацевтические компании, и их приверженности принципам безопасности, — несмотря на весь прессинг со стороны государства. Это событие даже успокоило некоторых скептиков, которые с настороженностью отнеслись к браваде оксфордской команды ученых с самого начала.
«Мы воспринимаем это как обнадеживающий знак того, что организации (как спонсоры в частном секторе, так и регулирующие органы) относятся к своим обязанностям серьезно», — написал Кинч в электронном письме, добавив, что «хоронить» вакцину еще рано. «Тот факт, что испытания были приостановлены, несмотря на значительное внешнее давление со стороны тех, кто заинтересован в их продолжении, является признаком того, что система работает в штатном режиме».
В то же время некоторые специалисты рассматривают этот инцидент как подтверждение того, что испытания вакцины на фазе 3 нельзя прекращать до тех пор, пока ими не будут охвачены все 30 000 человек, даже если эффективность вакцины на тот момент уже будет доказана.
Возьмем, к примеру, испытание, проведенное Оксфордскими учеными, в ходе которого 20 000 человек получили вакцину и 10 000 человек — плацебо. Чтобы определить эффективность вакцины, то есть, защищает ли вакцинация от тяжелой формы covid-19, необходимо, чтобы серьезно заболело достаточно большое количество пациентов, принимающих плацебо: это будет являться доказательством того, что между двумя группами существует статистически значимая разница. Общее количество заболевших Covid-19 должно составить порядка 150 случаев: это порог, который можно достичь довольно быстро, особенно с учетом пока еще широкого распространения вируса. И это может произойти до того, как в исследование будут включены все 30 000 человек.
С другой стороны, слишком быстрое прекращение испытаний может привести к потере возможности определения редких побочных эффектов. «Многие из нас опасаются того, что Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов признает вакцину эффективной до завершения испытаний с участием 30 000 человек, — говорит Фриден, — после чего утвердит ее использование, по крайней мере, для некоторых групп населения», запустив механизм ускоренной авторизации. «Эффективность вакцины задокументировать гораздо проще, чем ее безопасность», — предупреждает он.
Итак, что же дальше нам ожидать от «оксфордской» вакцины? На самом деле это уже второй раз, когда AstraZeneca приостанавливает испытания, исходя из соображений безопасности; в первом случае у участника был выявлен рассеянный склероз — диагноз, по мнению многих специалистов, не связанный с вакцинацией. Но в этот раз приостановка может подтолкнуть ученых к пересмотру первого случая.
«Это обычное дело, — говорит Майкл Мина, профессор эпидемиологии школы общественного здравоохранения им. Т. Х. Чана при Гарвардском университете, имея в виду приостановки при испытаниях вакцин. «Но, насколько «рутинными» не считались бы такие случаи, именно они нередко приводят к полному отказу от отдельных направлений работ по разработке вакцин — вот почему мы должны так пристально рассматривать аспекты безопасности на этом этапе… Пока у нас просто нет достаточной информации, чтобы делать какие-либо далекоидущие выводы».
«Вместе с тем, поперечный миелит встречается редко и является осложнением, которое может возникнуть именно по причине… вакцинации», — добавил он.
Если будет установлено, что болезнь волонтера с ней не связана, испытания AstraZeneca будут продолжены. В своем заявлении, которое он сделал в четверг, Генеральный директор компании сказал что вакцина может быть готова к концу года. Эксперты полагают, что если вакцина действительно стала причиной заболевания участника испытаний, AstraZeneca придется пойти на их отмену и отказаться от дальнейших работ над вакциной. Теоретически компания может попытаться получить одобрение, а Управлению США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — придется одобрить вакцину с очень редким и серьезным побочным эффектом. Но это крайне маловероятно. «Репутационный ущерб компании может быть очень серьезным», — говорит Кинч.
«Даже если это не смертный приговор в буквальном смысле этого слова, все равно это приговор общественного доверия», — добавляет Эмануэль.
Если будет доказано, что вакцина «провалилась», это все равно не является поводом для паники. В настоящее время разрабатывается более 200 аналогичных вакцин, и большинство экспертов уверены, что, по крайней мере, несколько из них, будут успешными.
По мнению ученых, что бы ни случилось, это в любом случае может служить всем нам напоминанием о том, что разработчики вакцины никогда не могут предсказать, насколько безопасной будет их вакцина. Эмануэль упомянул Мориса Хиллемана — известного микробиолога, который за свою карьеру создал более 40 вакцин, спасших бесчисленное количество жизней: «Он обычно говорил, что не мог спать спокойно, пока не был уверен в безопасности хотя бы одной из этих вакцин, пока число успешно вакцинированных не достигало 3 миллионов человек».
По словам Оффита, он обнаружил редкий, серьезный побочный эффект своей ротавирусной вакцины уже после одобрения ее Управлением США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. В ходе испытаний фазы 3 его вакцины было охвачено 72000 младенцев из 11 стран, и на их проведение ушло целых четыре года. Вакцина все еще используется — потому что она спасает гораздо больше жизней, чем уносит вирус. Но личный опыт преподал ему важный урок: «Дорога часто заканчивается трагедией. Ценой которой является человеческая жизнь».
