Делая недавно обход больных в отделении интенсивной терапии на 20 коек, врач Джошуа Денсон (Joshua Denson) оценил состояние двоих пациентов с судорожными припадками, нескольких с легочной недостаточностью и еще нескольких, у кого в опасном состоянии были почки. За несколько дней до этого он был вынужден прервать свой обход, чтобы вместе с коллегами попытаться реанимировать молодую женщину, у которой остановилось сердце. По словам Денсона, работающего пульмонологом и реаниматологом на медицинском факультете Тулейнского университета, у всех этих больных была одна общая черта — они заразились COVID-19.
Количество подтвержденных случаев заражения COVID-19 во всем мире перевалило за 2,2 миллиона, а число умерших превысило 150 000 человек. В этих условиях лечащие врачи и специалисты по лабораторной диагностике силятся понять, какой ущерб коронавирус наносит организму, когда проникает в него. Они понимают, что эпицентром следует считать легкие, однако вирус поражает самые разные органы, в том числе, сердце, кровеносные сосуды, почки, кишечник и головной мозг.
«Эта болезнь может поразить почти все в организме, причем с катастрофическими последствиями, — говорит кардиолог Харлан Крумхольц (Harlan Krumholz) из нью-хейвенского госпиталя, также работающий в Йельском университете и руководящий масштабной работой по сбору клинических данных о COVID-19. — Жестокость этого заболевания поражает и потрясает».
Если врачи поймут причины и ход болезни, они смогут помочь тем немногим инфицированным пациентам, у которых болезнь протекает крайне тяжело, а порой и загадочно. Может ли замеченная недавно тенденция образования тромбов привести к усугублению легкой формы болезни, сделав ее опасной для жизни? А может, причиной худших случаев является чрезмерная иммунная реакция, указывающая на то, что здесь помогут подавляющие иммунитет препараты? Чем объяснить поразительно низкий уровень содержания кислорода в крови, отмечаемый некоторыми врачами у пациентов, которые, тем не менее, не задыхаются? «Когда мы думаем о лечении, нам нужен системный подход», — говорит пульмонолог и реаниматолог Нилам Мангалмурти (Nilam Mangalmurti), работающая в госпитале Пенсильванского университета.
Ниже приводится краткое описание быстро расширяющихся представлений о том, как вирус атакует клетки по всему телу, особенно у 5% тяжелобольных пациентов. Хотя каждую неделю в научных журналах и на вебсайтах появляется более 1 000 работ о коронавирусе, четкая картина отсутствует, поскольку этот вирус ведет себя совсем не так, как другие микробы. Крупные исследования со взглядом в перспективу начинаются только сейчас, и в этих условиях ученые вынуждены черпать информацию из менее масштабных исследований, а также из историй болезни и из отчетов о клинических случаях, которые зачастую публикуются с искажениями и без предварительного просмотра коллегами. «Нам надо непредвзято думать о том, как будет развиваться это явление. Мы пока только учимся», — говорит хирург-трансплантолог Нэнси Ро (Nancy Reau), лечащая больных от COVID-19 в Медицинском центре Университета Раша в Чикаго.
Инфекция начинается
Когда инфицированный человек капельным путем передает вирус другому человеку, который его вдыхает, SARS-CoV-2 попадает в носоглотку. Он находит теплый прием в слизистой оболочке носа, о чем в черновике своей работы рассказывают ученые из Института Сенгера и других исследовательских учреждений. Они обнаружили, что находящиеся там клетки имеют много рецепторов под названием ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2). ACE2, который обычно помогает регулировать кровяное давление, присутствует в уязвимых для инфекции тканях, потому что вирусу такой рецептор необходим для проникновения внутрь клетки. Оказавшись внутри, вирус берет под контроль клеточные механизмы, воспроизводя с их помощью многочисленные копии себя самого и проникая в новые клетки.
По мере размножения коронавируса инфицированный человек распространяет его в больших количествах, особенно в первую неделю после заражения. В это время симптомы могут отсутствовать. Либо же у новой жертвы вируса появляется высокая температура, сухой кашель, боль в горле, он теряет обоняние и вкус, у него появляется головная боль и ломота в теле.
Если на этом начальном этапе иммунная система не победит SARS-CoV-2, вирус спускается вниз в трахею и поражает легкие. Там он может стать источником смертельной опасности. Более тонкие и удаленные ветви респираторного легочного древа заканчиваются крошечными воздушными мешочками под названием альвеолы. У каждой легочной альвеолы есть покров из одного слоя клеток, у которых тоже имеется множество рецепторов АСЕ2.
Обычно кислород через легочные альвеолы попадает в капилляры, крошечные кровеносные сосуды, находящиеся за воздушными мешками. По ним кислород разносится по всему организму. Но когда иммунная система ведет сражение с захватчиком, это сражение само по себе препятствует нормальному снабжению тела кислородом. Находящиеся на переднем крае белые кровяные тельца лейкоциты выделяют воспалительные молекулы хемокины, которые в свою очередь привлекают иммунные клетки к очагу воспаления, и те убивают инфицированные вирусом клетки, оставляя после себя гной (это смесь жидкости и мертвых клеток). Такова основная патология пневмонии с соответствующими симптомами, такими как кашель, высокая температура и быстрое, неглубокое дыхание. Некоторые заболевшие COVID-19 выздоравливают, получив лишь незначительную помощь в виде вдыхаемого через назальные канюли кислорода.
У других же состояние ухудшается, порой совершенно неожиданно. У них возникает синдром острой дыхательной недостаточности. Содержание кислорода в крови резко падает, и таким пациентам становится все труднее дышать. Рентгеновские снимки и томография показывают, что легкие у них пронизаны белыми помутнениями там, где должно быть черное пространство, то есть, воздух. Обычно таким пациентам ставят аппарат искусственной вентиляции легких. Многие умирают. Вскрытие показывает, что легочные альвеолы у них заполнены жидкостью, лейкоцитами, слизью и остатками разрушенных легочных клеток.
Некоторые врачи подозревают, что причиной такого ухудшения состояния у многих тяжелобольных пациентов является катастрофическая чрезмерная реакция иммунной системы, известная как гиперцитокинемия (цитокиновая буря). Она возникает и при других вирусных инфекциях. Цитокины это химические сигнальные молекулы, которые управляют здоровой иммунной реакцией. Но при цитокиновой буре содержание некоторых цитокинов намного превосходит необходимый уровень, и иммунные клетки начинают атаковать здоровые ткани. Кровеносные сосуды начинают протекать, кровяное давление падает, образуются тромбы, и в результате могут отказать жизненно важные органы человеческого организма.
Некоторые исследования показывают, что в крови у госпитализированных больных с COVID-19 повышенное содержание этих вызывающих воспаление цитокинов. «На самом деле, заболеваемость и смертность от этой болезни наверняка вызвана несоразмерной воспалительной реакцией на вирус», — говорит пульмонолог Джейми Гарфилд (Jamie Garfield), занимающийся лечением больных COVID-19 в госпитале Темпльского университета.
Но других это не убеждает. «Похоже, многие быстро решили связать COVID-19 с этим гипервоспалительным состоянием. Но я не вижу убедительных данных, подтверждающих такую связь», — говорит пульмонолог и реаниматолог Джозеф Левитт (Joseph Levitt), работающий на медицинском факультете Стэнфордского университета.
Его беспокоит то, что попытки ослабить цитокиновую реакцию могут дать обратный результат. Сейчас на больных COVID-19 проводятся клинические испытания препаратов, нацеленных на определенные цитокины. Однако у Левитта есть опасения, что данные препараты могут подавить иммунную реакцию, которая нужна организму для борьбы против вируса. «Есть вполне реальная опасность, что мы допустим дополнительную репликацию вируса», — говорит он.
Между тем, некоторые ученые обращают внимание совсем на другие органы, которые, по их словам, способствуют быстрому ухудшению состояния у ряда пациентов. Это сердце и кровеносные сосуды.
Удар по сердцу
В итальянской Брешии 53-летняя женщина попала в реанимацию местной больницы с классическими симптомами инфаркта. На инфаркт указывала ЭКГ и высокое содержание в крови веществ, говорящих о повреждении миокарда. Дальнейшие анализы показали увеличение сердца и повреждения на нем. А левый желудочек, который обычно является главным генератором сердца, был настолько слаб, что перекачивал крови в три раза меньше нормы. Но когда врачи ввели красящее вещество в коронарные артерии, чтобы найти место закупорки, указывающее на инфаркт, они ничего не обнаружили. Провели еще один анализ, и причина стала ясна: у женщины был COVID-19.
Как вирус атакует сердце и кровеносные сосуды — это остается загадкой; но многие ученые и врачи в своих отчетах показывают, что такое случается часто. 25 марта в журнале JAMA Cardiology была опубликована статья, указывающая на то, что почти у 20% из 416 пациентов, лечившихся в Ухане от COVID-19, были найдены признаки повреждения миокарда. В другом исследовании говорится, что у 44% из 138 госпитализированных пациентов была аритмия.
Похоже, что повреждения распространяются и на кровь. Среди 184 заболевших COVID-19 в Голландии, которых положили в реанимацию, у 38% была ненормальная сворачиваемость крови, а почти у каждого третьего уже были тромбы, о чем говорится в работе, опубликованной 10 апреля в издании «Исследования тромбоза». Эти кровяные сгустки могут распадаться и оседать в легких, блокируя жизненно важные артерии. Такое состояние называют легочной эмболией, и она убивает больных COVID-19. Тромбы из артерий могут также попадать в головной мозг, вызывая инсульт. По словам специалиста по сердечно-сосудистым заболеваниям Бенхуда Бикдели (Behnood Bikdeli), работающего в Медицинском центре Колумбийского университета, у многих пациентов существенно повышается содержание D-димера, являющегося маркером тромбообразования.
«Чем больше мы изучаем этот вопрос, тем яснее становится, что тромбы в крови существенно влияют на тяжесть заболевания и смертность от COVID-19», — говорит Бикдели.
Сужением кровеносных сосудов в легких можно объяснить отдельные случаи загадочного явления от пневмонии, вызванной COVID-19. У некоторых пациентов чрезвычайно низкий уровень содержания кислорода в крови, и тем не менее, они не задыхаются. Возможно, что на некоторых этапах болезни вирус меняет шаткое равновесие гормонов, помогающих регулировать кровяное давление, и сужает идущие в легкие кровеносные сосуды. Таким образом, поглощению кислорода мешают не забитые легочные альвеолы, а суженные кровеносные сосуды. «Согласно одной из теорий, вирус влияет на биологию сосудов, и поэтому мы наблюдаем такое низкое содержание кислорода», — говорит Левитт.
Если COVID-19 поражает кровеносные сосуды, этим можно объяснить и то, почему у пациентов с поврежденными от воздействия других болезней сосудами (скажем, у диабетиков и гипертоников) выше риск заболеть тяжело. Последние данные Центра по контролю и профилактике заболеваний по госпитализированным пациентам в 14 американских штатах указывают на то, что около трети страдали хроническими легочными заболеваниями, у трети есть диабет, а у половины гипертония.
По словам Мангалмурти, ее «шокировало то обстоятельство, что у нас мало астматиков» и пациентов с другими респираторными заболеваниями в отделениях интенсивной терапии. «Нас удивляет то, что факторы риска относятся к сосудам: диабет, ожирение, возраст, гипертония».
Ученые пока не могут понять, что именно вызывает поражение сердца и сосудов. Возможно, вирус непосредственно атакует сердце и кровеносные сосуды, у которых, как в носу и в альвеолах, на поверхности много рецепторов АСЕ2. А может, сосуды повреждаются из-за нехватки кислорода, вызванной хаосом в легких. Или же цитокиновая буря повреждает сердце так же, как и другие органы.
«Мы пока находимся в самом начале, — говорит Крумхольц. — Мы на самом деле не понимаем, кто уязвим, почему некоторые люди страдают так сильно, почему болезнь приходит так быстро… и почему [некоторым] от нее так трудно оправиться».
Война на множество фронтов
Сейчас все внимание в мире приковано к нехватке аппаратов искусственной вентиляции легких, которые помогают не справляющимся со своей задачей легким. Но о дефиците аппаратов для диализа мало кто говорит. «Если эти люди не умирают от легочной недостаточности, они умирают от почечной недостаточности», — говорит невролог Дженнифер Фронтера (Jennifer Frontera) из Медицинского центра Нью-Йоркского университета, которой приходится тысячами лечить больных COVID-19. Ее центр разрабатывает протокол диализа с разными машинами, чтобы помочь большему числу пациентов. Потребность в диализе вызвана тем, что почки, у которых большое количество рецепторов АСЕ2, являются еще одной мишенью для вируса.
Согласно предварительным данным одного исследования, 27% из 85 госпитализированных в Ухане пациентов страдали от почечной недостаточности. По другим данным, у 59% из почти 200 госпитализированных с COVID-19 пациентов в Ухане и его окрестностях в моче содержался белок и кровь. А это говорит о том, что у них были не в порядке почки. Больные COVID-19 с острой почечной недостаточностью умирали в пять раз чаще тех, у кого этой болезни не было.
Легкие — это главное поле боя. Но часть вирусов атакует почки. «Как и в реальном бою, если одновременно начинается наступление в двух местах, обороняющимся в каждом из них будет тяжелее», — говорит нейробиолог Хунбо Цзя (Hongbo Jia), работающий в Сучжоу в Институте биомедицинской техники и технологий Китайской академии наук и являющийся соавтором этого исследования.
Поражение мозга
А еще COVID-19 поражает головной мозг и центральную нервную систему. По словам Фронтеры, неврологам в ее больнице приходится обследовать 5-10% заразившихся коронавирусом. Однако она отмечает, что «это наверняка серьезная недооценка» количества тех, у кого пострадал головной мозг, особенно в связи с тем, что многие подключены к аппарату ИВЛ и принимают успокоительное.
Фронтере встречались пациенты с воспалением головного мозга энцефалитом, с судорожными припадками, а также с «симпатической бурей», как называют мозговую версию цитокиновой бури. Некоторые больные COVID-19 на короткое время теряют сознание. У некоторых случаются инсульты. Многие сообщают об утрате обоняния. Фронтера и некоторые другие специалисты полагают, что в ряде случаев инфекция подавляет рефлекс стволовой части мозга, которая ощущает кислородное голодание. Это еще одно объяснение того, почему некоторые пациенты не задыхаются, хотя у них опасно низкое содержание кислорода в крови.
Рецепторы АСЕ2 присутствуют в коре головного мозга и в его стволе, говорит Роберт Стивенс (Robert Stevens), работающий врачом в реанимационном отделении госпиталя медицинского факультета Университета Джонса Хопкинса. Но неизвестно, при каких обстоятельствах вирус проникает в мозг и вступает в контакт с этими рецепторами. Следует сказать, что коронавирус, вызвавший в 2003 году эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) (это близкий родственник нынешнего коронавируса), проникал в нервные клетки и иногда вызывал энцефалит. 3 апреля коллектив из Японии опубликовал данные исследования в «Международном журнале инфекционных болезней», сообщив о следах нового коронавируса в спинномозговой жидкости больного COVID-19, у которого развился менингит и энцефалит. Это также говорит о том, что вирус проникает в центральную нервную систему.
Но есть и другие факторы, наносящие ущерб головному мозгу. Например, цитокиновая буря способна вызвать отёк головного мозга, а повышенная свертываемость крови может послужить причиной инсульта. Сейчас пора переходить от предположений к уверенности, потому что медики заняты спасением людей, и даже оценки неврологов по поводу причин рвотного рефлекса или транспортировки пациентов для сканирования головного мозга могут создать риск распространения вируса.
В прошлом месяце невролог из Медицинского центра Питтсбургского университета Шерри Чоу (Sherry Chou) приступила к созданию всемирного консорциума, который сегодня объединяет 50 центров. Он занимается сбором неврологических данных о пациентах, находящихся на лечении. Начальные задачи довольно просты: выявить неврологические осложнения у госпитализированных пациентов и посмотреть, какие у них результаты. В дальнейшем Чоу с коллегами надеется собрать данные МРТ, лабораторных анализов и прочую информацию, которая поможет лучше понять воздействие вируса на нервную систему, в том числе, на головной мозг.
Чоу строит предположения о возможном пути проникновения: через нос, затем вверх и через обонятельную луковицу (этим объясняется потеря обоняния), которая соединяется с головным мозгом. «В теории это звучит замечательно, — говорит она, — Но нам надо это доказать».
В основном коллеги «на словах сообщают друг другу о неврологических симптомах», добавляет Чоу. «Но я думаю, что никто сейчас не может назвать себя экспертом в этом вопросе. Я точно не могу», — подчеркивает она.
Доходя до кишечника
В начале марта 71-летняя жительница Мичигана вернулась из речного круиза по Нилу с кровавым поносом, рвотой и болью в области живота. Вначале врачи подозревали, что у нее обыкновенная кишечная палочка типа сальмонеллы. Но когда у женщины появился кашель, у нее взяли мазок из носа и выяснили, что она заразилась новым коронавирусом. Анализ кала показал вирусную РНК, а эндоскопия — признаки поражения толстой кишки. Все это указывало на желудочно-кишечное заражение коронавирусом, о чем сообщается на вебсайте «Американского журнала гастроэнтерологии».
Этот случай лег в общую копилку доказательств, указывающих на то, что новый коронавирус, как и его родственник SARS, может заражать нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, где в большом количестве имеются рецепторы АСЕ2. Вирусная РНК была обнаружена в анализах кала 53% пациентов. А китайский коллектив ученых в своей работе сообщил о том, что они нашли оболочки белков вируса в материалах биопсии больных COVID-19, таких как клетки желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки. «Я думаю, что он может реплицироваться в желудочно-кишечном тракте», — говорит вирусолог из Бейлорского медицинского колледжа Мэри Эстес (Mary Estes).
Последние данные говорят о том, что до половины пациентов страдают от диареи, говорит Бреннан Шпигель (Brennan Spiegel), работающий в медицинском центре «Седарс-Синай» в Лос-Анджелесе и являющийся главным редактором «Американского журнала гастроэнтерологии». Желудочно-кишечные симптомы не включены в список симптомов COVID-19, составленный этим центром, из-за чего некоторые случаи заболеваний могли остаться незамеченными. «Если у вас только температура и понос, вас не станут проверять на COVID», — говорит Дуглас Корли (Douglas Corley) из медицинского центра «Кайзер Перманент» (Kaiser Permanente), что в Северной Калифорнии. Он тоже является редактором «Американского журнала гастроэнтерологии».
Присутствие вируса в желудочно-кишечном тракте говорит о том, что он может передаваться через кал. Но пока непонятно, что содержится в кале: живой и заразный вирус, или только РНК и белки. На сегодня у нас нет свидетельств того, что передача с фекальными массами важна, говорит эксперт по коронавирусам Стэнли Перлман (Stanley Perlman) из университета штата Айова. Центр контроля и профилактики заболеваний сообщает, что если исходить из опыта борьбы с SARS и вирусом ближневосточного респираторного синдрома, который является еще одним опасным родственником нового коронавируса, то риск передачи инфекции с фекальными массами наверняка очень низок.
Кишечник не является конечным пунктом продвижения болезни по организму человека. Например, у трети госпитализированных пациентов возникает конъюнктивит (покрасневшие, слезящиеся глаза), хотя непонятно, попадает ли вирус непосредственно в глаза. Есть сообщения о том, что вирус поражает печень. Более половины больных COVID-19, госпитализированных в двух китайских центрах, имели повышенное содержание энзимов в печени, что указывает на повреждение самой печени или желчевыводящих путей. Однако ряд экспертов рассказали журналу «Сайнс», что виной тому вряд ли является прямое вирусное внедрение. По их мнению, причиной повреждения печени скорее могли стать лекарства или перевозбуждение иммунной системы.
Все эти рассказы о разрушительном воздействии COVID-19 на организм — не более чем черновой набросок. Пройдут году напряженных исследований, прежде чем мы сможем составить объективную картину. Между тем, это воздействие может запустить целый каскад иммунных и сердечно-сосудистых последствий. Пока наука торопливо занимается поисками, исследуя под микроскопом ткани и проверяя на пациентах препараты, нам остается надеяться, что создаваемые лекарства окажутся более хитроумными и сильными, чем вирус, который застопорил весь мир.
Мередит Уодман — врач, обозреватель Science, автор книги «Гонка вакцин: наука, политика и человеческие потери при победе над болезнями» («The Vaccine Race: Science, Politics and the Human Costs of Defeating Disease»).
Дженнифер Казин-Франкель — научный журналист, обозреватель Science, специализируется на проблемах биомедицинских и клинических исследований и этических вопросах.
Джослин Кайзер — инженер-химик, обозреватель Science.
Кэтрин Матасич — младший редактор онлайн-версии Science, специализируется на проблемах лингвистики и общественных наук.
