Материалы ИноСМИ содержат оценки исключительно зарубежных СМИ и не отражают позицию редакции ИноСМИ
Изменения в окружающей среде и климате, а также злоупотребления фунгицидами в сельском хозяйстве способствуют росту числа грибковых инфекций, которые могут заражать людей и которые не поддаются лечению новыми препаратами, призванными бороться с ними.
Конни Чанг (Connie Chang)
Когда 48-летняя курильщица пришла на прием к Шмуэлю Шохаму (Shmuel Shoham) – эксперту по инфекционным заболеваниям из университета Джон Хопкинса, – она очень волновалась, потому что думала, что у нее рак. Женщина, много лет назад пережившая пересадку печени, кашляла уже несколько месяцев и теряла вес. Дежурный пульмонолог взял биопсию одного узелка в легких, полагая, что это может быть опухоль. Но вместо злокачественных клеток он обнаружил грибок Aspergillus, который широко распространен и встречается везде, от компостных куч до ковров и цветов в цветочных магазинах.
"Меня сильно тревожат грибковые инфекции, потому что я часто вижу таких пациентов", – сказал Шохам, который лечит людей с ослабленной иммунной системой, особенно уязвимых перед оппортунистическими микробными инфекциями, такими как грибки. Последнее время заболеваемость грибковыми инфекциями заметно растет. К примеру, в Индии "идеальный шторм" заболеваний дыхательных путей, повального лечения стероидами, подавляющими иммунитет, и неконтролируемого диабета привели к резкому увеличению числа пациентов с COVID-19, которые заразились инвазивной, смертельно опасной грибковой инфекцией, получившей название черной плесени. Есть еще и Candida auris –передающаяся через кровь вирулентная грибковая инфекция, которая возникла из ниоткуда и стала широко распространенным человеческим патогеном, устойчивым ко многим противогрибковым препаратам и способным месяцами жить на различных поверхностях.
"Если говорить о мире грибковых инфекций, мы постоянно беспокоимся о том, что грибки способны вызывать болезни у людей, – сказал Том Чиллер (Tom Chiller), эпидемиолог и глава отделения грибковых болезней в Центрах по контролю и профилактике заболеваемости. – Есть много такого, чего мы даже пока не понимаем".
К настоящему моменту было идентифицировано только около 120 тысяч из 5 миллионов видов грибков. Ученые выяснили, что из этих 120 тысяч только несколько сотен могут причинить вред человеку. В то же время изменения в окружающей среде и климате, а также чрезмерное использование фунгицидов в сельском хозяйстве способствуют появлению более приспособленных микроорганизмов, которые демонстрируют устойчивость к имеющимся в распоряжении людей препаратам.
Хотя больше всего внимания сейчас уделяется устойчивым к лекарствам бактериям, таким как устойчивый к метициллину золотистый стафилококк (MRSA), Чиллер надеется, что люди переключат часть внимания и на грибковые инфекции. "Грибковые инфекции уже среди нас, и мы видим, что они вырабатывают устойчивость, в результате чего гибнут люди". По некоторым оценкам, смертность от инвазивных грибковых инфекций достигает 50% – то есть ежегодно это 1,6 миллиона смертей во всем мире и 7,2 миллиарда долларов медицинских расходов. Однако, скорее всего, эти цифры занижены, поскольку поставить точный диагноз удается далеко не всегда.
Но почему так происходит именно сейчас? Ведь грибы долгое время пребывали на периферии медицины. По словам Чиллера, есть несколько факторов, которые обусловили выход грибов на передний план, включая способность этих микроорганизмов быстро эволюционировать, усиление селективного давления, заставляющего их адаптироваться, а также увеличение числа людей, уязвимых перед грибковыми инфекциями.
Богатый мир грибковых микроорганизмов
Скорость, с которой грибковые микроорганизмы эволюционируют, по-настоящему поражает. Амелия Барбер (Amelia Barber), микробиолог из Института Ганса Кнёлля в Германии, вспомнила случай одного пациента с онкологическим заболеванием, у которого грибковая инфекция, вызываемая Candida glabrata и живущая на коже, выработала устойчивость к эхинокандинам – одному из трех основных групп противогрибковых лекарств – в течение всего нескольких дней после начала лечения. "Мы считаем, что этот организм был частью микрофлоры пациента, и, когда в профилактических целях мы дали ему противогрибковые препараты, чтобы защитить его, микроорганизм быстро выработал устойчивость к ним и начал распространяться".
Барбер провела секвенирование ДНК из образцов грибковой инфекции пациента, взятые с интервалом в 12 дней, и она заметила, что гриб обрел как ранее известные мутации, обеспечивающие устойчивость к эхинокандинам, так и другие новые мутации. Барбер предположила, что эти дополнительные мутации позволили микроорганизму жить в кровотоке, когда он попал туда с кожи, где он обычно живет.
"Мы выдвинули гипотезу, что мутации помогли грибку жить в новой питательной среде, а также научиться прилипать, потому что в крупных сосудах кровоток гораздо сильнее, чем в коже". Неприятный побочный эффект? Мутации также сделали этот патогенный микроорганизм более вирулентным, то есть способным лучше прикрепляться к клеткам хозяина и выделять вещества, помогающие ему уклоняться от атак иммунной системы организма.
Именно эта вирулентность делает инвазивные грибковые инфекции такими опасными –в отличие от тех грибковых инфекций, которые живут на коже и слизистых, таких как микоз или молочница. "Разбушевавшиеся" грибки выделяют токсины, разрушающие ткани, которыми грибки затем могут питаться – подобно тому, как они научились разлагать органические вещества в условиях круговорота питательных веществ в экосистеме. Как и бактерии, грибки могут приводить к отказу органов вследствие сепсиса – очень сильной реакции иммунной системы на атаки микробов. Или они могут образовывать "грибковые шары" – аспергилломы, которые разрастаются и давят на органы. Резистентность только усугубляет ситуацию: когда речь идет о патогене, устойчивом к противогрибковым препаратам, уровень смертности в среднем выше на 25%.
Связь с применением фунгицидов
На патогенные грибки приходится весьма весомая доля – почти 80% – всех болезней, поражающих растения, которые ежегодно уничтожают около трети глобальных урожаев. К примеру, голубая плесень, поражающая в первую очередь яблоки и груши, может быстро распространяться в плодах, образуя небольшие углубления на мякоти и рассеивая свои зелено-голубые споры по поверхности. Леса по всей Европе и Северной Америке сейчас заражены так называемой голландской болезнью вязов – грибком, который распространяют жуки. Поражая "сосудистую систему" деревьев, инфекция лишает их воды, в результате чего они засыхают и гибнут.
Однако слишком вольное применение фунгицидов – сельскохозяйственного аналога противогрибковых препаратов в медицине – в ответ на подобные угрозы привело к непредвиденным последствиям.
За последние 10 лет применение фунгицидов одного распространенного класса – азолов – увеличилось в четыре раза, как сказала Марин Брюэр (Marin Brewer), фитопатолог из Университета Джорджии. Как и в случае с использованием антибиотиков в животноводстве производители фунгицидов продвигают свой продукт среди фермеров в качестве средства повышения урожайности, что приводит к злоупотреблению этими химиопрепаратами. И поскольку фунгициды часто действуют так же, как и их фармацевтические аналоги, вырабатывая устойчивость к одному препарату, грибковые микроорганизмы становятся невосприимчивыми и к другим.
Хотя ученые долгое время об этом подозревали, недавно Брюэр и ее коллега Мишель Момани (Michelle Momany) доказали эту связь, протестировав образцы полученного от пациентов Aspergillus fumigatus – грибка, который может проникать в легкие, образуя шарики из грибковых волокон, а оттуда распространяться в другие органы, такие как мозг или почки.
Оказалось, что эти грибки были устойчивы не только к азолам, которые используются и на полях, и в больницах, но и к хиноновым внешним ингибиторам (QoI) – фунгицидам, которые используются исключительно в сельском хозяйстве. "Невозможно, чтобы у пациента был грибок, устойчивый к сельскохозяйственным фунгицидам, если только этот микроорганизм не провел некоторое время в сельскохозяйственной среде", – пояснила Момани, микробиолог из Университета Джорджии.
Момани заинтересовалась грибками, которые являются сельскохозяйственными вредителями и одновременно с этим могут вызывать болезни у людей, когда она занималась исследовательской работой в Соединенном Королевстве. Там она узнала о нарастающем беспокойстве по поводу устойчивости к азолам у пациентов, заразившихся грибком Aspergillus в Европе. После возвращения в Соединенные Штаты Момани посетила презентацию, посвященную устойчивым к азолам грибковым микроорганизмам, поражающим арбузы, которую провел один из студентов Брюэр.
"Именно тогда мы поняли, что мы имеем дело с грибковыми патогенами, поражающими растения и людей и устойчивыми к азолам", – сказала Момани.
Между тем Джоанна Роудс (Johanna Rhodes), эксперт по инфекционным заболеваниям Имперского колледжа в Лондоне, обнаружила, что образцы устойчивого к азолам Aspergillus fumigatus, выделенные из окружающей среды, генетически аналогичны образцам, взятым у пациентов. Это доказывает, что они произошли из общего источника.
Ученые до сих пор пытаются разобраться с тем, что именно происходит. Но результаты одного исследования показали, что число устойчивых к азолам грибковых инфекций в Нидерландах увеличились с 0% в 1997 году до 9,5% в 2016 году.
Это очень серьезная проблема, поскольку разработка новых противогрибковых препаратов – это длительный и дорогостоящий процесс, осложняемый тем фактом, что у людей и грибов много общего в генах и биологических процессах. То есть то, что токсично для грибов, часто оказывает губительное воздействие и на нас, как сказала Момани. Разработка лекарств, которые убивают грибки, не нанося вред человеческому организму, – это сложная задача. Кроме того, для разработки и внедрения нового противогрибкового препарата требуется много лет. По словам Брюэр, в настоящее время существует только три основных класса противогрибковых препаратов, которые можно использовать у людей, и всего несколько десятков фунгицидов.
Общие стратегии
Пользуясь одним из немногих различий между людьми и грибковыми микроорганизмами, фунгициды, такие как азолы, связываются с ферментами, участвующими в синтезе эргостерола – молекулы, похожей на человеческий холестерин, которая является важным компонентом клеточной мембраны грибка. Без эргостерола мембрана становится ломкой и распадается, что убивает микроорганизм.
Но устойчивые грибки способны "перехитрить" препараты, такие как азолы, с помощью двухвекторной стратегии. Сначала они изменяют форму целевого фермента таким образом, что лекарство больше не распознает его. Затем, на всякий случай, они увеличивают выработку фермента, чтобы обеспечить синтез достаточного количества эргостерола, который защищает грибковые клетки от повреждений.
Более широко распространенная тактика, которую используют многие устойчивые к лекарствам грибковые инфекции, заключается в выработке большего количества эффлюксных насосов – транспортных белков, встроенных в клеточную мембрану, которые избавляют грибковые клетки от всего ненужного, в том числе от тяжелых металлов, загрязняющих веществ и других токсичных соединений. По словам Дэвида Фитцпатрика (David Fitzpatrick), исследователя из Мейнутского университета в Ирландии, эта тактика работает удивительно эффективно, "потому что, поступая внутрь, лекарство выкачивается обратно так быстро, что у него нет времени воздействовать на клетку".
Способные адаптироваться
Хотя у грибковых микроорганизмов частота мутаций на поколение как правило меньше, чем у бактерий или вирусов, грибы являются мастерами в области адаптации. Для этого у них есть два ключевых инструмента: короткий жизненный цикл и, в некоторых случаях, способность размножаться половым и бесполым путем.
Поколения грибов появляются и исчезают за считанные часы, поэтому и мутации тоже накапливаются быстро. Но Брюэр больше всего пугают грибы, которые могут размножаться как половым, так и бесполым путем, потому что они обладают самым высоким эволюционным потенциалом. "Представьте себе, что у одного микроорганизма развивается устойчивость к одному фунгициду, а у другого – к другому, – пояснила Брюэр. – Они могут объединить эти свои устойчивости посредством полового размножения, а затем эта мутация быстро распространится, поскольку их потомство будет размножаться бесполым путем, рассеивая свои споры повсюду".
По словам Фитцпатрика, "как только возникает мутация, ген, который ее содержит, будет многократно дублироваться", усиливая устойчивость грибка. Или грибок может унаследовать целую дополнительную хромосому с множественными мутациями, которые помогут ему выжить в негостеприимной среде.
Меняющийся климат
Грибковые микроорганизмы могут эволюционировать в ответ на потепление планеты, как утверждает Артуро Касадеваль (Arturo Casadevall), микробиолог и иммунолог из Университета Джона Хопкинса.
Большинство из нас не осознают, что температура тела является компонентом нашей системы защиты от микробов. "Но тот факт, что мы очень горячие по сравнению с окружающей средой, означает, что многие организмы просто не могут выжить при температуре человеческого тела", – пояснил Касадеваль. По его оценкам, более 90% видов грибов не способны выжить при температуре около 37 градусов по Цельсию, предпочитая вместо этого диапазон от 25 до 30 градусов по Цельсию.
Однако Касадеваль опасается, что, поскольку климат постепенно становится теплее, этот баланс смещается. "Я беспокоюсь, что микроорганизмы, способные заражать людей, смогут расти при 34 или 35 градусах". Теперь подумайте о действительно жарких днях, с которыми мы стали все чаще сталкиваться. "Подумайте о таких местах, как Техас, где температура может достигать трехзначных цифр – это и есть так называемые отборочные факторы", то есть ситуации, которые приводят к преобладанию одних признаков над другими.
По словам Касадеваля, Candida auris является первым примером ранее неизвестного грибкового патогена, ставшего прямым следствием изменения климата. Начиная с 2012 года, Candida auris появилась почти одновременно на трех континентах, готовая противостоять атакам противогрибковых препаратов и поражать своих жертв. "Этот организм незаметно существовал, будучи уже устойчивым к лекарствам, а потом он приобрел способность выживать при более высоких температурах", – объяснил Касадеваль.
Механизм этой адаптации к более теплым условиям в настоящее время неизвестен и является предметом продолжающихся исследований. Но Роудс считает, что такая адаптация не может быть обусловлена всего одной или даже несколькими мутациями. "Она связана с более масштабными изменениями", – сказала Роудс, от "редактирования" генов до корректировки концентрации белка и изменений в метаболических стратегиях.
Следующие шаги
Пока грибковые патогены остаются оппортунистическими инфекциями, то есть они опасны в первую очередь для уязвимых слоев населения, в том числе для пожилых людей и людей с ослабленной иммунной системой.
"Но грибковые микроорганизмы постоянно эволюционируют, занимая все новые ниши, – объяснила Роудс, и проследить траекторию их эволюции очень трудно. – В какой-то момент может появиться патогенный микроорганизм, который попросту уничтожит ту или иную группу на первый взгляд здоровых людей".
Угроза, исходящая от грибковых патогенов, традиционно недооценивалась. Но Чиллер с удовольствием занимается изучением той области, на которую до сих пор обращали крайне мало внимания. Между колледжем и медицинской школой он два года работал в больнице в Парагвае, помогая диагностировать пациентов с паразитарными заболеваниями и малярией и доставляя вакцины в деревни. "Мне нравится быть рабочей лошадкой и пытаться делать сложную работу, потому что, в конечном счете, мы спасаем жизни и помогаем людям".
Итак, в условиях такой неопределенности какими должны быть наши следующие шаги?
Более качественное и внимательное наблюдение, которое позволит контролировать процесс передачи заболеваний, должно возглавить список приоритетов, по мнению Роудс.Врачи должны иметь возможность вносить свой вклад и получать доступ к информации, чтобы быстрее ставить диагнозы и разрабатывать специфические планы лечения.
Чиллер согласился с этим, добавив, что эта область также нуждается в дополнительном финансировании и совершенствовании лабораторного потенциала, который позволит выделять и тестировать грибковые патогены. В 2018 году Центры по контролю и профилактике заболеваний создали сеть лабораторий по изучению устойчивости к противомикробным препаратам, чтобы объединить местные и национальные ресурсы здравоохранения для выявления и сдерживания вспышек заболеваний с множественной лекарственной устойчивостью – будь то бактериальные, вирусные или грибковые заболевания. "Они начинают тестировать устойчивые Candida auris и Aspergillus; и когда эти цифры поступят, это даст нам более глубокое представление о вызываемых ими заболеваниях", – сказал Чиллер.
Между тем исследования альтернатив противогрибковым препаратам тоже набирают обороты. К примеру, в настоящее время клинические испытания проходят несколько противогрибковых вакцин. А Фитцпатрик и его коллеги недавно разработали диагностический тест, который, как и всем известные тесты на COVID-19, умеет распознавать белок Aspergillus и быстро выдавать результат.
Грибы окружают нас повсюду и играют жизненно важную роль в экосистеме нашей планеты, поэтому целью является сосуществование, а не уничтожение. По словам Брюэр, мы должны более сознательно подходить к использованию фунгицидов. "Используйте их только тогда, когда это действительно нужно, и используйте их эффективно", а не распыляйте их без разбора. В данном случае быстрое приобретение устойчивости к азолам у Aspergillus в Нидерландах служит серьезным предостережением. "Aspergillus даже не являются патогенами растений, они просто живут в почве повсюду", как сказала Момани. Но, поскольку этот грибок оказался в условиях, в которых растения и цветы неустанно поливались азолами, он быстро выработал устойчивость к препаратам этой группы.
К несчастью, история, похоже, скоро повторится. Ученые обрадовались, когда олорофим – один из представителей многообещающего нового класса противогрибковых препаратов, разрабатывавшихся в течение последних 15 лет, – наконец стал доступен для пациентов. И очень многие расстроились, обнаружив, что один фунгицид с аналогичным механизмом действия только что был одобрен Агентством по охране окружающей среды для использования в сельском хозяйстве при выращивании миндаля и других растений. Очевидно, что налаживание каналов диалога между различными отраслями, каждая из которых сталкивается с собственными проблемами, сейчас имеет первостепенное значение.
По словам Чиллера, "в Центрах по контролю и профилактике заболеваний мы работаем над налаживанием этих диалогов и продумываем риски для здоровья людей", принимая во внимание большое значение фунгицидов для глобальной системы снабжения продовольствием. Брюэр тоже была встревожена этими новостями: "Сейчас это вызывает беспокойство у многих, ведь после истории с препаратами на основе азолов все может повториться снова".
